Ensayo NASVAC Fase II en pacientes con infección crónica por Virus de la Hepatitis B

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Título completo del estudio:

“Ensayo clínico Fase IIa-IIb, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciegas para evaluar la eficacia y seguridad del candidato de vacuna terapéutica NASVAC® en pacientes con infección crónica por Virus de la Hepatitis B”

Palabras claves:

NASVAC, HBsAg, HBcAg, Hepatitis B, vacuna terapéutica, inmunoterapia activa, Ensayo Clínico

Identificador(es) del ensayo:

IG/VHS/HB/1103

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

Promotor principal:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

Otros promotores:

Ministerio de Salud Pública (MINSAP), CUBA

Participación del CENCEC en el ensayo:

Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:

HeberBiotec S.A.

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED)

Número de referencia en la agencia reguladora:

En trámite

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto sin registrar

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Dra. Daisy Martén Mareas, Especialista de 1er. Grado en Gastroenterología, MSc. en Enfermedades Infecciosas

Apellidos:

No entrado

Institución:

Hospital General Universitario “Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso”

Dirección postal:

No entrado

Ciudad:

No entrado

País:

No entrado

Código postal:

No entrado

Teléfono:

+53-70000000

Correo electrónico:

email@no.entrado [1]

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

Villa Clara, Hospital Universitario “Arnaldo Milián Castro”, Dr. Yosvany Medina Garrido, Especialista de 1er. Grado MGI y Gastroenterología, Profesor Asistente Cienfuegos. Hospital Universitario “Gustavo Aldereguía Lima”, Dra. Yagen María Pomares Pérez, Especialista de 1er. Grado en MGI y Gastroenterología Sancti Spíritus, Hospital Clínico – Quirúrgico “Camilo Cienfuegos”, Dra. Lourdes Pérez Camejo, Especialista de 1er. Grado en Gastroenterología Ciego de Ávila, Hospital Universitario “Antonio Luaces Iraola”, Dr. Alberto Martínez Sarmiento, Especialista de 1er. Grado en Gastroenterología, MSc. en Enfermedades Infecciosas, Prof. Asistente Las Tunas, Hospital General Provincial “Dr. Ernesto Guevara de la Serna”, Dr. Liem Fonseca Chong, Especialista de 1er. Grado en Gastroenterología, MSc. en Medicina Bioenergética y Natural, Prof. Asistente Holguín, Hospital Clínico Quirúrgico “Lucía Íñiguez Landín”, Dr. Ranier Nelson Pupo Carracedo, Especialista de 1er. Grado en Gastroenterología, MSc. en Urgencia Médicas, Profesor Asistente Granma, Hospital Universitario “Carlos Manuel de Céspedes”, Bayamo, Dr. Yoel Mario Ricardo Serrano, Especialista de 1er. Grado en MGI y Gastroenterología, MSc. en Enfermedades Infecciosas, Profesor Asistente Granma, Hospital Provincial Clínico – Quirúrgico “Celia Sánchez Manduley”, Manzanillo, Dr. Andrés Andino Luján, Especialista de 1er. Grado en MGI y Gastroenterología Guantánamo, Hospital Universitario “Dr. Agostinho Neto”, Dra. Yamilet Calzadilla Navarro, Especialista de 1er. Grado en Gastroenterología, MSc. en Enfermedades Infecciosas, Profesor Asistente Santiago de Cuba, Hospital Provincial ¨Saturnino Lora¨, Dra. Lissette Espinosa Martín, Especialista de 2do. Grado en Medicina Interna, MSc. en Enfermedades Infecciosas y Medios Diagnósticos, Profesor Asistente

Comités de ética:

Santiago de Cuba, Hospital General Universitario “Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso”, 06.12.2011 Villa Clara, Hospital Universitario “Arnaldo Milián Castro”, 07.12.2011 Cienfuegos. Hospital Universitario “Gustavo Aldereguía Lima”, 05.05.2012 Sancti Spíritus, Hospital Clínico – Quirúrgico “Camilo Cienfuegos”, 28.03.2012 Ciego de Ávila, Hospital Universitario “Antonio Luaces Iraola”, 07.03.2012 Las Tunas, Hospital General Provincial “Dr. Ernesto Guevara de la Serna”, 13.03.2012 Holguín, Hospital Clínico Quirúrgico “Lucía Íñiguez Landín”, 28.03.2012 Granma, Hospital Universitario “Carlos Manuel de Céspedes”, Bayamo, 05.03.2012 Granma, Hospital Provincial Clínico – Quirúrgico “Celia Sánchez Manduley”, Manzanillo, 30.11.2011 Guantánamo, Hospital Universitario “Dr. Agostinho Neto”, 23.01.2012 Santiago de Cuba, Hospital Provincial ¨Saturnino Lora¨, 05.03.2012

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En Planificación

Estado del reclutamiento:

Sin iniciar reclutamiento

Fecha del primer incluido:

02/12/2012

Fecha del último incluido:

31/05/2013

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Hepatitis B crónica

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Grupo I (Experimental): Vacuna NASVAC, dosis 100 mcg=1mL, Ciclo 1 de tratamiento [NASVAC Intranasal, 5 dosis]: semanas 0, 2, 4, 6 y 8; Ciclo 2 de tratamiento [NASVAC Intranasal+subcutáneo, 5 dosis]: semanas 17, 19, 21, 23 y 25 Grupo II (Experimental): Vacuna NASVAC, 100 mcg=1mL, Ciclo 1 [NASVAC Intranasal, 10 dosis]: semanas 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9; Ciclo 2 [NASVAC Intranasal+subcutáneo, 10 dosis]: semanas 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 y 26 Grupo III (Experimental): Vacuna NASVAC, 100 mcg=1mL, ruta subcutánea, esquema 5 dosis: semanas 17, 19, 21, 23 y 25 Grupo IV (Experimental): Vacuna NASVAC, 100 mcg=1mL, ruta subcutánea, esquema 10 dosis: semanas 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 y 26 Grupo V (Control): Solución Salina Fisiológica 0.9%, dosis 1mL, Ciclo 1 de tratamiento [Intranasal, 10 dosis]: semanas 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9; Ciclo 2 [Intranasal+subcutáneo, 10 dosis]: semanas 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 y 26

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Total de grupos:

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

Objetivo General Evaluar la actividad antiviral, inmunogenicidad y seguridad de la inmunoterapia activa con NASVAC administrado por diferentes rutas de inmunización y esquemas en pacientes con infección crónica por VHB. Objetivos específicos 1.Evaluar la capacidad de los distintos esquemas de inmunoterapia con NASVAC para reducir la carga viral de ADN VHB a niveles indetectables en los grupos de estudio y control durante los tiempos de medición planeados en las semanas 12, 30, 42, 54, 66 y 78 de seguimiento. 2.Evaluar el porcentaje de pacientes con reducción significativa de la carga HBV en los grupos de estudio y control en las semanas de seguimiento 12, 30, 42, 54, 66 y 78 comparado con el nivel basal pre-vacunación. 3.Determinar la proporción de respuesta viral sostenida luego del final del tratamiento en los grupos de estudio y control (semanas 54 y 78 de seguimiento). 4.Conocer los % de normalización sostenida de la enzima ALAT en los grupos de estudio y control (semanas 54 y 78 de seguimiento). 5.Conocer los % negativización de HBeAg para cada grupo de tratamiento (semanas 12, 30, 42, 54, 66 y 78). 6.Determinar % seroconversión HBeAg (negativización de HBeAg + aparición antiHBe) en los grupos de estudio y control. 7.Determinar % negativización del HBsAg en los grupos de estudio y control. 8.Determinar % seroconversión HBsAg (negativización de HBsAg + aparición antiHBs) en los grupos de estudio y control. 9.Comparar la eficacia del tratamiento propuesto en los grupos de estudio y control.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad/Eficacia

Hipótesis del EC:

Se espera que la inmunoterapia activa específica con NASVAC sea capaz de inducir negativización de la carga viral HBV (o reducción = 300 copias de ADN viral/mL) en al menos un 30% de los pacientes con infección crónica por VHB (para al menos una combinación Vía-Esquema) en comparación con el grupo placebo, transcurriendo la inmunización de forma segura, sin la aparición de reacciones adversas serias y con un balance riesgo-beneficio positivo.

Variable(s) primaria(s):

Negativización (reducción a = 300 copias de ADN HBV/mL) de la carga viral HBV en suero, semanas 12, 30, 42, 54, 66, 78, 104 y 130 de seguimiento.

Variables secundarias:

Reducción significativa de la Carga Viral (= 1log ADN VHB), semanas 12, 30, 42, 54, 66, 104 y 130 de seguimiento % negativización del HBeAg, semanas 12, 30, 42, 54, 66, 78, 104 y 130 de seguimiento % seroconversión HBeAg, semanas 12, 30, 42, 54, 66, 78, 104 y 130 de seguimiento % normalización sostenida del enzima alanina-aminotransferasa sérica (ALT), semanas 12, 30, 42, 54, 66, 78, 104 y 130 de seguimiento % seroconversión HBsAg, semanas 12, 30, 42, 54, 66, 78, 104 y 130 de seguimiento Indice de estimulación a HBsAg, semanas 0, 12 y 28 de seguimiento. % Ocurrencia de algún EA en el sujeto (sí/no), en cada dosis de vacuna y de forma global. Descripción del EA (Nombre del evento adverso). Duración del EA (Diferencia de fechas entre el inicio y la terminación del evento) Intensidad del EA (Leve, Moderada, Severo) Gravedad del EA (Grave/serio, No grave/no serio) Actitud respecto al tratamiento en estudio (sin cambios, modificación de dosis, interrupción temporal o definitiva del tratamiento en estudio) Resultado del EA (recuperado, mejorado, persiste o secuelas) Relación de causalidad (1.Muy Probable, 2.Probable, 3.Posible, 4.Improbable, 5.No relacionado, 6.No evaluable)

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

65 años

Criterios de inclusión:

1.Edad 18-65 años, ambos sexos. 2.Hepatitis B crónica documentada determinada por HBsAg+ por más de 6 meses. 3.Carga viral en suero: DNA VHB = 104 copias/ml en el momento del screening (o hasta 12 semanas antes de la inclusión) 4.Pacientes con HBC sin opción terapéutica (se incluyen los refractarios, intolerantes o negados a cumplir el tratamiento estándar normado en Cuba para esta entidad) o pacientes vírgenes de tratamiento con cifras de ALAT = 2.0 veces el límite superior del rango de normalidad (LSN) del laboratorio en el momento del screening. 5.Cifras de alfafetoproteína sérica (AFP) < 50 ng/mL en el momento de la visita de screening. 6.Enfermedad hepática compensada cumpliendo con los siguientes parámetros clínicos y de laboratorio en el momento del screening: a)No historia de várices sangrantes b)No historia de encefalopatía c)No historia de ascitis d)Función renal adecuada definida como creatinina sérica = 1.5 mg/dL (= 130 µmol/L). e)Leucocitos totales=3.0x109/L; Plaquetas=80x109/L; Hemoglobina (Hb)=10.0g/dL (hombres) y = 9 g/L(mujeres); BiTl=1.5 veces el límite superior de normalidad (LSN) o Bilirrubina directa normal; ALB= límite inferior del valor normal (LIN); Tiempo de protrombina (PT): elongación=3 segundos; Glicemia en ayunas=7.0mmol/L. 7.Uso de contraceptivos para el caso de las mujeres en edad fértil 8.Se compromete a no participar en otras investigaciones o entrar a otros regímenes antivirales sistémicos vs VHB durante la participación en este ensayo. 9.Voluntariedad del paciente al ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito y su voluntad para cumplir con los requerimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1.Historia de terapia antiviral para la hepatitis B crónica en los 6 meses previos a la inclusión. 2.Positividad para los marcadores serológicos de infección por el virus de la hepatitis C o el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1, 2). 3.Evidencias o sospecha de Hepatocarcinoma y/o cirrosis hepática por clínica/sonografía. 4.Evidencias clínicas, sonográficas o serológicas de enfermedad hepática descompensada (sangramiento digestivo, encefalopatía hepática, ascitis, peritonitis espontánea, síndrome hepato-renal, ALAT mayor de 10 veces el LSN). 5.Historia clínica de hepatopatías concomitantes de cualquier otra etiología: Alcoholismo, Hepatitis Autoinmune, Hepatitis tóxica, Enfermedad de Wilson, Hemocromatosis. 6.Enfermedades agudas o crónicas de las vías respiratorias y senos perinasales (malformaciones de la cavidad nasal, fosas y septum nasales, epistaxis recurrentes, rinitis alérgica severa, rinofaringitis, sinusitis, pólipos nasales, asma bronquial, etcétera). 7.Historia de enfermedad aguda o crónica clínicamente significativa (descompensada) inapropiada para participar en el estudio basado en el juicio del investigador. [Ejemplos: Cardiovascular (cardiopatías, infarto miocárdico, Insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, hipertensión arterial severa, arritmia significativa); Endocrina: (enfermedades metabólicas no controladas como DM, enfermedad tiroidea, etc.); Renal: (insuficiencia renal); Otras: enfermedades autoinmunes (lupus, colagenosis, Artritis Reumatoide, Esclerosis Múltiple), epilepsia no controlada, tuberculosis activa, malignidades (tumor), enfermedad psiquiátrica o depresión mental severa]. 8.Tratamiento inmunosupresor en los 6 meses previos a la visita de screening [Ejemplos: quimioterapia, radioterapia, esteroides en altas dosis (=20 mg/día de prednisona o equivalente por más de 2 semanas)]. El uso de corticoesteroides tópicos o intra-(articular/bursal/tendón) no será considerada una contraindicación. 9. Presencia de malignidades que no hayan sido tratadas curativamente, cáncer superficial de la piel o carcinoma in situ del cérvix. 10. Participación en cualquier otro protocolo experimental, vacunación anti-hepatitis B o terapia en los 6 meses previos a la visita de screening. 11. Historia de alergia severa (Asma Grado III o IV, urticaria, dermatitis o bronquitis severas) o sospecha de alergia a los ingredientes de la vacuna en estudio. 12. Mujeres embarazadas, en puerperio, lactancia o aquellas en edad fértil que no utilizan métodos contraceptivos o que planean embarazarse durante el curso del estudio. 13. Historia de abuso de alcohol (consumo de alcohol por más de 5 años, con consumo diario por encima de 40g para los hombres y por encima de 20g para las mujeres) y/o dependencia conocida a alguna droga. 14. Antecedentes de trasplante de órganos (excepto trasplante externo de córnea y transplante de pelo). 15.Cifras de hemoglobina inferior a 9 g/dL (mujeres) ó <10g/dL(hombres), conteo de plaquetas por debajo de 80x109/L, conteo global de leucocitos superior a 12x109 células/L o inferior a 3.0 x109 células /L. 16. Presencia de desórdenes mentales y/o psiquiátricos que imposibiliten la firma del consentimiento informado o el seguimiento del paciente. 17. Cualquier otro factor inapropiado para el enrolamiento en el estudio o para completar el mismo según el criterio del investigador.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Doble ciego

Grupo control:

Placebo

Diseño:

Factorial

Fase:

Tamaño de muestra:

160

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Arístides

Apellidos de la persona a contactar:

Aguilar Betancourt

Lugar de trabajo:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología

Dirección:

Ave 31 entre 158 y 190, Cubanacán, Playa, CP 16040, PO Box 6162, La Habana. Cuba.

Ciudad:

No entrado

País:

No entrado

Código postal:

No entrado

Teléfono:

(53-7)-2087442

Correo electrónico:

aristides.aguilar@cigb.edu.cu [2]

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Arístides

Apellidos de la persona a contactar:

Aguilar Betancourt

Lugar de trabajo:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología

Dirección:

Ave 31 entre 158 y 190, Cubanacán, Playa, CP 16040, PO Box 6162, La Habana. Cuba.

Ciudad:

No entrado

País:

No entrado

Código postal:

No entrado

Teléfono:

(53-7)-2087442

Correo electrónico:

aristides.aguilar@cigb.edu.cu [2]

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

No procede

Resultados:

No procede

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

No procede

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000137

Fecha en que se registra el ensayo:

2012-10-12

Fecha de última actualización:

2012-09-18

Ensayo en ingles:

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