Biodistribución del CIGB-300 en cáncer de cérvix (Estudio CERVIFARM-300-II)

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Título completo del estudio:

Biodistribución y farmacocinética, seguridad y efecto terapéutico de la aplicación de CIGB-300 en el carcinoma epidermoide del cuello uterino estadio IB2-II

Palabras claves:

CIGB-300, cáncer de cérvix, biodistribución, farmacocinética

Identificador(es) del ensayo:

IG/CIGB300I/CC/0902

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

Promotor principal:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

Otros promotores:

Ministerio de Salud Pública (MINSAP), Cuba

Participación del CENCEC en el ensayo:

Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:

HeberBiotec S.A. Chemo Group

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED)

Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:

07/07/2009

Número de referencia en la agencia reguladora:

05.009.09.B

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto sin registrar

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

DrC. Miguel Román Sarduy Nápoles, Especialista de 2do grado en Ginecología y Obstetricia.

Apellidos:

No entrado

Institución:

Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas (CIMEQ)

Dirección postal:

No entrado

Ciudad:

No entrado

País:

No entrado

Código postal:

No entrado

Teléfono:

+53-70000000

Correo electrónico:

email@no.entrado [1]

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

- La Habana, Centro de Investigaciones Clínicas (CIC), Dra. Caridad Alina Casacó Santana, Especialista de segundo grado en Radiología. - La Habana, Hospital Gineco-Obstétrico “Clodomira Acosta Ferrales”, Dra. Margarita Solares Asteasuainzarra, Especialista de 2do grado en Ginecología y Obstetricia.

Comités de ética:

- Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas (CIMEQ), 13 de marzo de 2009. - Centro de Investigaciones Clínicas (CIC), 7 de diciembre de 2009. - Hospital “Clodomira Acosta Ferrales”, 1ro de abril de 2009.

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

Terminado

Estado del reclutamiento:

Reclutamiento cerrado

Fecha del primer incluido:

18/01/2010

Fecha del último incluido:

27/09/2010

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Cáncer cervical epidermoide en estadio IB2-II

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Grupo Estudio (CIGB-300, 35 mg): Dosis de 35 mg resuspendida en un volumen de agua para inyección de 1ml, aplicado por vía intratumoral a pacientes en 3 ciclos de aplicaciones diarias por 3 días en las semanas 1, 3 y 5, respectivamente. En todos los ciclos, el producto se administrará como tratamiento único (agente simple), y posterior al último ciclo (semana 5) se iniciará el tratamiento convencional con quimio-radioterapia (QRT). El esquema de QRT consiste en 40 mg/m2 de cisplatino, una vez por semana, durante 6 semanas, concomitante a 5040 cGy de radioterapia externa dividida en 28 fracciones. Luego se administran 2600 cGy de radioterapia intracavitaria dividida en 4 fracciones (650 cGy/día) durante 2 semanas. Grupo Estudio (CIGB-300, 70 mg): Dosis de 70 mg resuspendida en un volumen de agua para inyección de 1ml, aplicado por vía intratumoral a pacientes en 3 ciclos de aplicaciones diarias por 3 días en las semanas 1, 3 y 5, respectivamente. En todos los ciclos, el producto se administrará como tratamiento único (agente simple), y posterior al último ciclo (semana 5) se iniciará el tratamiento convencional con QRT. El esquema de QRT consiste en 40 mg/m2 de cisplatino, una vez por semana, durante 6 semanas, concomitante a 5040 cGy de radioterapia externa dividida en 28 fracciones. Luego se administran 2600 cGy de radioterapia intracavitaria dividida en 4 fracciones (650 cGy/día) durante 2 semanas. Estos dos niveles de dosis fueron bien tolerados en el estudio anterior CERVIFARM-300, siendo 70 mg la máxima dosis tolerada.

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Total de grupos:

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

Objetivos generales 1. Evaluar la Farmacocinética y Biodistribución del CIGB 300 resuspendido en 1 ml de agua para inyección en 2 niveles de dosis, vía intratumoral, en pacientes con Cáncer de Cervix estadio IB2-II. 2. Evaluar la seguridad de la aplicación intratumoral del CIGB 300 en los 2 niveles de dosis tanto desde el punto de vista local como sistémico. 3. Identificar algunos indicios de efecto del producto en las pacientes tratadas. Objetivos específicos 1. Definir la biodistribución del 99mTc-CIGB 300 mediante Gammagrafía de cuerpo entero, luego de la primera aplicación a las dosis de 35 y 70mg, resuspendido en un volumen de 1 ml de agua para inyección, administrado lentamente durante 5-10 minutos. 2. Establecer el grado de positividad gammagráfico del CIGB 300 como indicador de la permanencia del producto en el tumor de cérvix. 3. Analizar la farmacocinética del producto en sangre periférica y orina después de su primera administración. 4. Registrar, evaluar, reportar y tratar los eventos adversos que se presenten en cada paciente. 5. Detectar indicios de efecto terapéutico del producto en estudio mediante la evaluación del las lesiones diana. 6. Determinar la relación de las variables de control con la respuesta clínica en cada dosis a estudiar.

Tipo de objetivo a evaluar:

Farmacocinética/Farmacodinamia

Hipótesis del EC:

La administración intratumoral del CIGB300 marcado con 99mTc ([99mTc]-CIGB300) en un escaso volumen de 1 ml en un tiempo de 5-10 minutos nos permitirá obtener imágenes gammagráficas donde se aprecie mayor incorporación y retención del péptido en el tumor. La aplicación intralesional del producto en esquemas terapéuticos de una aplicación diaria por 3 días, resultará segura (no ocurrencia de Eventos adversos graves en mas de un 30% de las pacientes tratados) en los 2 niveles de dosis a estudiar.

Variable(s) primaria(s):

Biodistribución (Gammagrafía de cuerpo completo. Distribución del péptido radiomarcado en el tumor y principales órganos fuente). Tiempo de medición: a los 10min, 1h, 2h, 4h, 8h, 12h y 24h después de la primera administración. Estudios farmacocinéticas en suero, sangre total y orina (medición de actividad, y la cuantificación del CIGB-300 sérico por ELISA y HPLC). Tiempo de medición: Inmediatamente después de la primera dosis, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 12h, y 24h. La orina se colectará a intervalos durante ese tiempo de muestreo para mediciones de cantidad excretada y aclaramiento renal.

Variables secundarias:

De seguridad terapéutica: Presencia de Eventos Adversos Graves (Sí, No). Tiempo de medición: en cada aplicación del producto. Presencia de eventos adversos clínicos (EA). Tiempo de medición: en cada aplicación del producto. - Aparición de EA (Sí, No), - Tipo de evento (Nombre del evento adverso) - Duración (diferencia de fechas entre el inicio y la terminación del evento) - Intensidad del EA (leve, moderada, grave) - Relación de causalidad (remota, posible, probable, muy probable) - Resultado del EA (recuperado, mejorado, persiste o secuelas) - Actitud respecto al tratamiento en estudio (sin cambios, modificación de dosis, interrupción temporal o definitiva del tratamiento en estudio). Signos vitales (temperatura corporal en grados centígrados, frecuencia cardiaca en latidos/minuto, tensión arterial en mmHg y frecuencia respiratoria en respiraciones por minuto). Tiempo de medición: antes de cada aplicación, a los 30min, 1h, 2h, 3h, 4h y 12h después de cada administración. Exámenes de laboratorio (hemoglobina, hematocrito, leucograma con diferencial, eritrosedimentación, coagulograma, glicemia, TGO, TGP, bilirrubina, fosfatasa alcalina, urea, creatinina). Tiempo de medición: Antes de iniciar cada ciclo y 24 horas después de finalizado cada uno. Semanalmente durante la quimioterapia. Luego trimestralmente hasta un año. Niveles plasmáticos de Histamina (técnicas de ELISA comercial). Tiempo de medición: Antes de la primera dosis, 5min, 15min, 30min y 60min después de la primera dosis. De Respuesta Terapéutica: Evaluación Clínica–colposcópica (medida de la lesión tumoral en diámetro y área de la superficie tumoral captada por fotografía digital y medida mediante software MADIP). Tiempo de medición: Antes y 24 horas después de cada ciclo y siempre que se requiera por cuestiones de seguridad. Quincenalmente durante todo el tratamiento con QRT. Luego de finalizado el tratamiento completo, trimestralmente hasta cumplir 1 año. Evaluación imagenológica (Medida de la lesión tumoral mediante Ultrasonografía abdominal y transvaginal, TAC, IRM, de acuerdo a los criterios de evaluación de los tumores sólidos-RECIST). Tiempo de medición: Al inicio y posterior al último ciclo de CIGB 300 (semana 5). Luego de finalizado el tratamiento completo se harán trimestralmente hasta cumplir 1 año De Respuesta Biológica: Determinación de la expresión de la proteína B23/nucleofosmina (Biopsias de la lesión tumoral y se realizará inmunohistoquímica). Tiempo de medición: Antes del tratamiento y 24 horas después de la última inyección con el CIGB-300 (3er ciclo). Anticuerpos contra la proteína B23 (nucleofosmina mediante ELISA). Tiempo de medición: Antes de la primera aplicación (1er ciclo), 24 horas después del 3er ciclo y al cabo de 3 meses después de la QRT.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

75 años

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico clínico, imagenológico e histológico de Cáncer cervical epidermoide en estadio IB2-II. 2. Edad entre 18-75 años, ambas inclusive. 3. Consentimiento escrito por el paciente. 4. Parámetros de laboratorio Clínico dentro de límites normales. 5. Índice de estado general de 0 a 2 según la clasificación de la OMS. 6. Expectativa de vida de más de 1 año.

Criterios de exclusión:

1. Haber recibido tratamiento quirúrgico, ablativo o inmunomodulador durante los 30 días anteriores a la inclusión. 2. Índice de masa corporal inferior a 19 o mayor de 30. 3. Embarazo y lactancia. 4. Otras enfermedades crónicas descompensadas (hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca, hipertiroidismo, otras neoplasias malignas, epilepsia, depresión mental severa). 5. Pacientes con diagnóstico previo de trastornos de la coagulación y otras hematopatías crónicas descompensadas (hemofilia, leucemia, entre otros). 6. Valores en las evaluaciones de laboratorio clínico fuera de los límites normales previo al inicio del tratamiento. 7. Enfermedad inmunosupresora referida, ingestión actual de drogas inmunosupresoras / inmunomoduladoras (incluyendo esteroides) o en 30 días previos al estudio. 8. Enfermedades autoinmunes (Lupus Eritematoso Sistémico, Artritis Reumatoidea, Esclerosis Múltiple, Diabetes Mellitus tipo 1, etcétera) y antecedentes alérgicos severos como Urticaria, Dermatitis, Bronquitis y el Asma Bronquial persistente. 9. Enfermedad febril (temperatura >37.8°C) en el momento o 24 horas antes de la administración del producto o enfermedad infecciosa aguda sospechada por examen clínico. 10. Enfermedades que comprometan el estado de conciencia del paciente o su posibilidad de dar su consentimiento informado o colaborar en el ensayo. 11. Necrosis tumoral extensa o sepsis local que impida la aplicación del producto como esta previsto en este protocolo. 12. Estar incluida en otro ensayo clínico o haberlo estado en las últimas 8 semanas previas a la inclusión.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Doble ciego

Grupo control:

No controlado

Diseño:

Paralelo

Fase:

Tamaño de muestra:

12-16

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Idrian

Apellidos de la persona a contactar:

García García

Lugar de trabajo:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

Dirección:

Dirección de Investigaciones Clínicas, Ave 134 entre 23 y 25, apartado postal 6332, Cubanacán, Playa, La Habana, Cuba.

Ciudad:

No entrado

País:

No entrado

Código postal:

No entrado

Teléfono:

(53-7)- 2087379; 2087465 ext. 108.

Correo electrónico:

idrian.garcia@cigb.edu.cu [2]

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Idrian

Apellidos de la persona a contactar:

García García

Lugar de trabajo:

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

Dirección:

Dirección de Investigaciones Clínicas, Ave 134 entre 23 y 25, apartado postal 6332, Cubanacán, Playa, La Habana, Cuba.

Ciudad:

No entrado

País:

No entrado

Código postal:

No entrado

Teléfono:

(53-7)- 2087379; 2087465 ext. 108.

Correo electrónico:

idrian.garcia@cigb.edu.cu [2]

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1. Perea SE, Reyes O, Puchades Y, Mendoza O, Vispo NS, Torrens I, Santos A, Silva R, Acevedo B, López, E, Falcón V, Alonso DF. Antitumor Effect of a Novel Proapoptotic Peptide that Impairs the Phosphorylation by the Protein Kinase 2 (Casein Kinase 2). Cancer Research 2004; 64, 7127-7129. 2. Perea SE, Reyes O, Baladron I, Perera Y, Farina H, Gil J, et al. CIGB-300, a novel proapoptotic peptide that impairs the CK2 phosphorylation and exhibits anticancer properties both in vitro and in vivo. Mol Cell Biochem 2008; 316:163-167. 3. Solares AM, Santana A, Baladrón I, Valenzuela C, González CA, Díaz A, Castillo D, Ramos T, Gómez R, Alonso DF, Herrera L, Sigman H, Perea SE, Acevedo BE, López-Saura P. Safety and preliminary efficacy data of a novel Casein Kinase 2 (CK2) peptide inhibitor administered intralesionally at four dose levels in patients with cervical malignancies. BMC Cancer 2009, 9:146. 4. Perea SE, Baladron I, Garcia Y, Perera Y, Lopez A, Soriano JL, Batista N, Palau A, Hernández I, Farina H, Garcia I, Gonzalez L, Gil J, Rodriguez A, Solares M, Santana A, Cruz M, Lopez M, Valenzuela C, Reyes O, López-Saura PA, González CA, Diaz A, Castellanos L, Sanchez A, Betancourt L, Besada V, González LJ, Garay H, Gómez R, Gómez DE, Alonso DF, Perrin P, Renualt JY, Sigman H, Herrera L, Acevedo B. CIGB-300, a synthetic peptide-based drug that targets the CK2 phosphoaceptor domain. Translational and clinical research. Mol Cell Biochem 2011; 356(1-2):45-50.

Resultados:

No procede

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

Versión #1.1, Octubre 2009. Se realizaron los siguientes cambios: 1. El código inicial del ensayo IG/CIGB300I/CU/0903 se sustituyó por IG/CIGB300I/CC/0902, ya que la indicación para la cual se usa este producto correctamente se denomina cáncer de cervix (CC), no cáncer de útero o lesiones del cuello uterino (CU), y se trata del segundo, no del tercer ensayo clínico en el curso del año 2009 para esta enfermedad. El nuevo código aparecerá en toda la información que se genere en el curso de este ensayo. 2. Se modificó el listado de instituciones e investigadores participantes. Se incluyó como nuevo sitio de investigación al Centro de Investigaciones Clínicas (CIC), con el fin de garantizar el cumplimiento en el tiempo previsto de los estudios de biodistribución y farmacocinética ante la existencia de dificultades en estos momentos con la cámara gamma del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital “Hermanos Ameijeiras”. 3. El ensayo clínico será a ciegas. En los acápites de Resumen y Diseño del estudio se sustituyó “a doble ciega” por “a ciegas”. Además, se incluyó al final del protocolo un Anexo que explica la técnica para enmascaramiento del producto y acceso al código. 4. Recientemente, el Servicio de Patología de Cuello del Hospital “Clodomira Acosta Ferrales” se integró al Hospital Gineco-Obstétrico “Ramón González Coro”, por lo que constituye este último el sitio de reclutamiento central de las pacientes en el ensayo clínico. 5. Se estableció que en la evaluación de la respuesta al tratamiento antes y durante el tratamiento convencional solo resulta útil medir las lesiones tumorales por Imágenes de Resonancia Magnética (IRM) a los mismos tiempos inicialmente previstos, o sea, antes del tratamiento en estudio, posterior al último ciclo de CIGB-300 y luego de finalizado el tratamiento completo trimestralmente hasta cumplir un año. Las evaluaciones tomográficas y ultrasonográficas solo se harán al inicio (estadiamiento) y al final del estudio con el fin de definir la presencia o no de metástasis ganglionares locales y a distancia. 6. Basado en recientes experimentos y en los resultados del estudio clínico anterior similar se determinó que no resultaba útil medir la enzima CK2 en las biopsias de pacientes y que solo era válido cuantificar su sustrato, la proteína B23 (Nucleofosmina), lo que se hará antes del tratamiento y a las 24 horas después de la última inyección con el CIGB-300 (3er ciclo), no a las 4 horas después de la ultima inyección con el CIGB-300 (1er ciclo), como inicialmente se concibió. Igualmente se mantiene la titulación de anticuerpos anti-B23, antes de la primera inyección del péptido, pero 24 horas después del 3er ciclo y al cabo de 3 meses después de la quimio-radioterapia. 7. Se actualizó el Calendario General del estudio. 8. Se corrigió la Hoja de Información al Sujeto correspondiente al Consentimiento Informado de acuerdo a los cambios en los momentos de las evaluaciones mencionados arriba. 9. Se modificó el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) según los cambios realizados en el protocolo. Sufrieron variaciones fundamentalmente los módulos de los estudios de biodistribución y farmacocinética y de las evaluaciones post-tratamiento. Además se introdujo un nuevo módulo correspondiente a variables farmacocinéticas y subrogadas de efecto y seguridad terapéutica. Se mejoró el formato del CRD haciéndolo más fácil en su llenado por los investigadores responsables. 10. De acuerdo a los cambios realizados se arregló el Diagrama de Flujo del ensayo.

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

- Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas (CIMEQ), La Habana, 8 de enero de 2010. - Centro de Investigaciones Clínicas (CIC), La Habana, 7 de diciembre de 2009. - Hospital Gineco-Obstétrico “Ramón González Coro”, La Habana, 8 de febrero de 2010.

Sobre la terminacion del estudio

Sección para reflejar eventos que definen la finalización del estudio. Se corresponde con la sección ABOUT STUDY COMPLETION en el formulario en inglés.

Total de incluidos:

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000142

Fecha en que se registra el ensayo:

2013-01-18

Fecha de última actualización:

2013-01-08

Ensayo en ingles:

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