14F7 en Síndrome linfoproliferativo crónico de células B

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Siglas para el título abreviado:

14F7-SLPC

Título completo del estudio:

Estudio fase I/II de escalado de dosis y expansión a cohortes, con el anticuerpo terapéutico 14F7h (Anti-NGlicolilGM3) en pacientes con síndrome linfoproliferativo crónico de células B, refractario o en recaída

Palabras claves:

Síndrome linfoproliferativo crónico, Gangliósido Nglicolil GM3, Anticuerpo monoclonal 14F7

Identificador(es) del ensayo:

No procede

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

No procede

Promotor principal:

Centro de Inmunologia Molecular (CIM)

Otros promotores:

No procede

Participación del CENCEC en el ensayo:

Servicio parcial

Fuentes de financiamiento del estudio:

Centro de Inmunologia Molecular (CIM) Ministerio de Salud Pública (MINSAP)

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Número de referencia en la agencia reguladora:

En trámite

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto sin registrar

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Julio

Segundo nombre:

Dámaso

Apellidos:

Fernández Aguila

Especialidad médica:

Especialista 2do grado en Hematología

Institución:

Hospital Gustavo Aldereguía Lima

Dirección postal:

Calle 51 A y Avenida 5 de Septiembre

Ciudad:

Cienfuegos

País:

Cuba

Código postal:

55100

Teléfono:

+53-043591792

Correo electrónico:

jfernandez@gal.sld.cu [1]

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

Villa Clara, Arnaldo Milián Castro, Dra. Agnerys López Sacerio, Especialista de 1er Grado Hematología.

La Habana, Hermanos Ameijeiras, Dra. Kali Cepero LLauger, Especialista de 1er Grado Hematología.

La Habana, Instituto de Hematología e Inmunología, Dra. Yusleidy Concepción Fernández, Especialista de 1er Grado Hematología.

Sancti Spíritus, Camilo Cienfuegos, Dra. Gloritza Rodríguez Matos, Especialista de 1er Grado Hematología.

Comités de ética:

Gustavo Aldereguía Lima, 11/08/2017

Arnaldo Milián Castro, 11/10/2017

Hermanos Ameijeiras, 19/10/2017

Instituto de Hematología e Inmunología, 24/11/2017

Camilo Cienfuegos, 30/11/2017

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En Planificación

Estado del reclutamiento:

Sin iniciar reclutamiento

Fecha del primer incluido:

30/05/2018

Fecha del último incluido:

31/12/2019

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Linfoma no Hodgkin (LNH), Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), Mieloma Múltiple (MM)

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Etapa I AcM 14F7 administrado por vía intravenosa en 5 niveles de dosis (25mg, 50mg, 100mg, 200mg y 400mg), cada 15 días (5 dosis) como periodo de inducción y luego como periodo de mantenimiento, cada 28 días (4 dosis). Etapa II AcM 14F7 administrado por vía intravenosa en dos niveles de dosis para cada cohorte de pacientes segun condición médica. Un nivel de dosis será la dosis máxima tolerable resultante de la etapa I y el otro nivel será la inmediata inferior o superior a ésta segun los criterios del protocolo. Ambos grupos tendran el mismo esquema que en la etapa I.

Código de la condición médica:

Linfoma no Hodgkin

Leucemia Linfocítica Crónica de Células B

Mieloma Múltiple

Neoplasias

Linfoma

Trastornos Linfoproliferativos

Enfermedades Linfáticas

Enfermedades Hematológicas y Linfáticas

Trastornos Inmunoproliferativos

Enfermedades del Sistema Inmune

Leucemia de Células B

Leucemia Linfoide

Leucemia

Neoplasias de Células Plasmáticas

Trastornos Hemostáticos

Palabras claves de la condición médica:

síndrome linfoproliferativo crónico de células B

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Código de la intervención:

Anticuerpos Monoclonales

Gangliósido G(M3)

Administración Intravenosa

Palabras claves de la intervención:

AcM 14F7

Total de grupos:

Etapa I: 5 niveles de dosis. Etapa II: 6 grupos en 2 niveles de dosis para cada cohorte segun condición médica

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

Objetivo General: Evaluar la seguridad e indicios de efecto de la monoterapia con el AcM 14F7h, administrado por vía intravenosa en escalado de dosis, en pacientes con diagnóstico de SLPC de células B, refractario o en recaída. Objetivos Específicos: Describir el perfil de seguridad del esquema de tratamiento propuesto. Identificar la dosis a utilizar en la etapa II del estudio (Dosis Máxima Tolerable de la etapa I). Caracterizar el perfil farmacocinético del AcM terapéutico 14F7h (etapa II). Explorar el efecto del AcM terapéutico 14F7h en la evolución clínica de la enfermedad. Evaluar la respuesta inmune del AcM terapéutico 14F7h. Explorar el efecto del tratamiento sobre marcadores de superficie de estirpe B. Explorar el efecto del tratamiento sobre la expresión del gangliósido NGGM3 en LLC y MM.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad

Hipótesis del EC:

Se espera que la administración del AcM 14F7h sea segura, admitiendo que no más del 30% de los pacientes, manifieste EAG de intensidad grado igual o mayor que 3 para EA no hematológicos igual o mayor que 4 para EA hematológicos, con relación de causalidad demostrada (definitiva, muy probable o probable) con la administración del producto (en ambas etapas). Durante la etapa de expansión a cohortes, se estimará como indicio principal de efecto la tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y parcial) esperando que ocurra en el 35% o más de los pacientes (para LNH y LLC) y sea superior al 30% (en el caso de MM), evaluada de manera independiente

Variable(s) primaria(s):

Etapa I Eventos Adversos Serios (EAS) con relación de causalidad (EAS son aquellos eventos que: 1. Produzcan la muerte, 2. Amenacen la vida, 3. Requieran/prolonguen hospitalización, 4. Produzcan incapacidad/invalidez significativa o persistente, 5. Produzcan defecto de nacimiento o anomalía congénita. Se considerará relación de causalidad cuando el EAS tenga relación de causalidad definitiva/muy probable o probable). Tiempo de medición: durante y después de cada administración, durante todo el periodo del estudio hasta semana 52. Etapa II: Respuesta objetiva (Se evaluará según los criterios internacionales de respuesta para cada síndrome linfoproliferativo crónico (SLPC) según sea remisión completa o parcial). Tiempo de medición: semanas 13, 29, 41 y 52.

Variables secundarias:

Control de la enfermedad (Se evaluará según los criterios internacionales de respuesta para cada síndrome linfoproliferativo crónico (SLPC) en las categorías “Control de la enfermedad” (remisión completa + parcial + enfermedad estable) y “No respondedores” (fallecimiento + enfermedad progresiva)). Tiempo de medición: semanas 13, 29, 41 y 52. Supervivencia libre de recaídas (Tiempo desde que se determine la respuesta completa hasta la recaída o fallecimiento por cualquier causa. Definida solo en los pacientes que alcancen respuesta completa). Tiempo de medición: 52 semanas Supervivencia libre de eventos (Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el fracaso del tratamiento, o recaída o muerte por cualquier causa). Tiempo de medición: 52 semanas Supervivencia libre de progresión (Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa). Tiempo de medición: Semanas 29 y 52 Tasas de supervivencia (Porcentaje de pacientes vivos a partir del diagnóstico y del inicio de tratamiento). Tiempo de medición: semanas 29 y 52 Tiempo hasta la progresión (Tiempo medido desde el inicio de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad. Las muertes se considerarán eventos censurados). Tiempo de medición: 52 semanas Tiempo hasta el fallo del tratamiento (Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta su interrupción por cualquier causa, que incluye progresión de la enfermedad, toxicidad o muerte). Tiempo de medición: 52 semanas Inmunogenicidad Respuesta HAHA (Si, No. Se entiende como “Si” cuando el valor de la densidad del suero del paciente exceda 2 desviaciones estándar el valor del suero de donante sano). Tiempo de medición: previo a la inclusión, previo a cada administración del producto y en las semanas 29 y 52. Parámetros farmacocinéticos Biodisponibilidad del AcM 14F7hT (valor numérico).Tiempo de medición: 1ra y 5ta administración Volumen de distribución del AcM 14F7hT (valor numérico).Tiempo de medición: 1ra y 5ta administración Constante de eliminación del AcM 14F7hT (valor numérico).Tiempo de medición: 1ra y 5ta administración Concentración máxima del AcM 14F7hT (valor numérico).Tiempo de medición: 1ra y 5ta administración Tiempo de vida media del AcM 14F7hT (valor numérico).Tiempo de medición: 1ra y 5ta administración Aclaramiento plasmático del AcM 14F7hT (valor numérico).Tiempo de medición: 1ra y 5ta administración Otras Expresión de marcadores de superficie específicos de células B (Porciento de expresión de los marcadores). Tiempo de medición: antes de iniciar el tratamiento y en las semanas 13 y 29 Expresión del gangliósido NGGM3 (Negativo, tinción débil, tinción moderada o tinción intensa). Tiempo de medición: Antes de iniciar el tratamiento y en la semana 29 Relacionadas con la seguridad Eventos Adversos-EA (Ocurrencia de cualquier EA (Si, No), Descripción (nombre del EA), duración (Tiempo desde el inicio del evento hasta su terminación), intensidad (Leve, Moderada, Severa, EA que amenaza o incapacita y EA que produce la muerte según los Criterios Comunes de Toxicidad-CTCAE versión 4.0 del Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos), gravedad (Grave/serio o No procede (NP) cuando el EA sea No grave/no serio), resultado (recuperado, mejorado, persiste, secuelas), actitud frente al tratamiento (sin cambios, modificación de dosis, interrupción temporal o definitiva del tratamiento en estudio), relación de causalidad (Definitiva, Muy Probable, Probable, Posible, No relacionado, Desconocido), Lote del produto(número del lote utilizado)). Tiempo de medición: En cada administración del producto y hasta 30 días después de administrada la última dosis del producto Resultados de los exámenes de laboratorio (hematológicos, hemoquímicos y orina). Tiempo de medición: Al inicio, semanas 13, 29, 41 y 52. Signos vitales (Tensión arterial en mmHg, Frecuencia Cardiaca en minutos, Temperatura en grados Celsius). En cada administración del producto. Resultado del examen físico (Se evaluará por sistemas, en Normal o Anormal, dependiendo de los hallazgos. Se usará la categoría no examinado, para el caso en que no se realice). Tiempo de medición: Al inicio, en cada administración del producto y en la semana 52.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

Ninguna

Criterios de inclusión:

1. SLPC (LNH, LLC o MM) de células B refractario o en recaída, gangliósido NGGM3 positivo. 2. Edad ≥18 años, cualquier género y raza. 3. Capacidad funcional según ECOG ≤ 3. 4. Expectativa de vida mayor de 6 meses. 5. No candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos, ni a esquemas de inmunoquimioterapia no usados con anterioridad. 6. Cuatro o más semanas desde la terapia previa específica (QT, RT, terapias biológicas) (aplicable a pacientes refractarios al tratamiento anterior). 7. Pacientes con parámetros de laboratorio según se detalla a continuación: Hemoglobina ≥ 80 g/L, Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L, Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L, Función hepática (bilirrubina, ASAT o ALAT ≤ 2.5 veces rango normal de referencia de cada institución), Función renal conservada (aclaramiento de la creatinina ≥45 mL/min según fórmula de Cockcroft y Gault). 8. Firma voluntaria del modelo de consentimiento informado. 9. Sujetos en edad fértil y sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar un método de anticoncepción durante el tratamiento (criterio válido solo para pacientes en edad fértil).

Criterios de exclusión:

1. Embarazo, puerperio o lactancia materna. 2. Citopenia de causa inmune no controlada (anemia hemolítica, trombocitopenia) 3. Infección activa (local o sistémica) que requiera tratamiento específico y estudios serológicos positivos conocidos para VIH, virus hepatitis B o C. 4. Insuficiencia cardiaca según criterios NYHA (New York Heart Association) grado III/IV. 5. Enfermedades crónicas descompensadas tales como: hipertensión arterial, diabetes mellitus, cardiopatía isquémica u otras enfermedades cardiovasculares sintomáticas, epilepsia, enfermedad obstructiva pulmonar. 6. Estados alérgicos agudos o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación en estudio. 7. Incapacidad mental evidente u otra limitación que impida al paciente firmar su consentimiento o dificulte las evaluaciones del estudio. 8. Estar recibiendo otro producto de investigación. 9. Otra neoplasia activa clínicamente que necesite tratamiento específico (excepto los carcinomas basocelulares o los carcinomas cutáneos in situ).

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Abierto

Grupo control:

Comparacion de dosis

Diseño:

Otro

Otros diseño:

Escalado de dosis

Añadir otros detalles del diseño:

Añadir otros detalles del diseño

Otros detalles del diseño:

Estudio en dos etapas. Etapa I: escalado de dosis y Etapa II: diseño tipo canasta con aleatorización a dos niveles de dosis en 3 cohortes de pacientes

Fase:

1-2

Tamaño de muestra:

142

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Ivis

Segundo nombre de la persona a contactar:

Cristina

Apellidos de la persona a contactar:

Mendoza Hernández

Especialidad de la persona a contactar:

Lic. en Ciencias Farmaceuticas. Master en Farmacología clínica

Lugar de trabajo:

Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC)

Dirección:

5ta A e/ 60 y 62 Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11300

Teléfono:

53-72164227

Correo electrónico:

ivis@cencec.sld.cu [2]

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Yanelda

Segundo nombre de la persona a contactar:

De los Angeles

Apellidos de la persona a contactar:

García Vega

Especialidad de la persona a contactar:

Lic en Bioquímica. MSc en Ciencias del Laboratorio Clínico

Lugar de trabajo:

Centro de Inmunología Molecular (CIM)

Dirección:

Calle 216 Esquina 15, Atabey, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

16040

Teléfono:

53-72717933 ext 3397

Correo electrónico:

yaneldag@cim.sld.cu [3]

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1. Mulens, V., de la Torre, A., Marinello, P., Rodriguez, R., Cardoso, J., Diaz, R., O’Farrill, M., Macias, A., Viada, C., Saurez, G., Carr, A., Crombet, T., Mazorra, Z., Perez, R., Fernandez, L.E.: Immunogenicity and safety of a NeuGcGM3 based cancer vaccine: results from a controlled study in metastatic breast cancer patients. Hum. Vaccin. 6 (9) (2010). doi:10.4161.hv.6.9.12571. 2. Alfonso, M., Vázquez, A.M., Carr, A., Haerslev, T., Fernández, L.E., Lanio, M.E., Alvarez, C., Zeuthen, J., Pe`rez, R., 1995. T cell-independent B cell response to self monosialogangliosides: primary response monoclonal antibodies. Hybridoma 14, 209–216. 3. Alfonso, M., Díaz, A., Hernández, A.M., Pérez, A., Rodríguez, E., Bitton, R., Pérez, R., Vázquez, A.M. An anti-idiotype vaccine elicits a specific response to N-glycolyl sialic acid residues of glycoconjugates in melanoma patients. J. Immunol. 2002; 168; 2523-2529. 4. Oliva, J.P., Valdés, Z., Casacó, A., Pimentel, G., González, J., Álvarez, I. et al. Clinical evidences of GM3 (NeuGc) ganglioside expression in human breast cancer using the 14F7 monoclonal antibody labelled with (99m)Tc. Breast Cancer Res. Treat. 2006; 96 (2); 115-121. 5. Carr, A., Mullet, A., Mazorra, Z., Vázquez, A.M., Alfonso, M., Mesa, C., Rengifo, E., Pérez, R., Fernández, L.E.: A mouse IgG1 monoclonal antibody specific for N-glycolyl GM3 ganglioside recognized breast and melanoma tumors. Hybridoma 2000; 19 (3): 241-247. doi:10.1089/02724570050109639. 6. Carr, A., Mesa, C., del Carmen Arango, M., Vázquez, A.M., Fernández, L.E. In vivo and in vitro anti-tumor effect of 14F7 monoclonal antibody. Hybrid. Hybridomics 2002; 21 (6): 463-468. 7. Blanco R., Blanco D., Quintana Y., Escobar X., Rengifo C.E, Osorio M., Gutiérrez Z., Lamadrid J., Cedeño M., Frómeta M., Carr A. and Rengifo E. Immunoreactivity of the 14F7 Mab Raised against N-Glycolyl GM3 Ganglioside in Primary Lymphoid Tumors and Lymph Node Metastasis. Pathology Research International Volume 2013, Article ID 920972, http://dx.doi.org/10.1155/2013/920972. 8. Roque-Navarro, L., Chakrabandhu, K., de Leon, J., Rodríguez, S., Toledo, C., Carr, A., de Acosta, C.M., Hueber, A.O., Pérez, R.: Anti-ganglioside antibody-induced tumor cell death by loss of membrane integrity. Mol. Cancer Ther. 7(7), 2033–2041 (2008). doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0222.

Resultados:

No procede

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

No procede

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

No procede

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000266

Fecha en que se registra el ensayo:

2018/03/07

Fecha de última actualización:

2020/12/21

Fecha de próxima actualización:

2021/12/21

Ensayo en ingles:

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