NeuroEPO en pacientes con enfermedad de Parkinson estadio II-III

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Siglas para el título abreviado:

mAkEUP

Título completo del estudio:

Evaluación de la eficacia y seguridad de la administración nasal de NeuroEPO en pacientes con enfermedad de Parkinson estadio II-III

Siglas para título completo:

mAkEUP

Palabras claves:

NeuroEPO, ensayos clínicos, Parkinson

Identificador(es) del ensayo:

169

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Centro de Inmunología Molecular (CIM)

Promotor principal:

Centro Inmunología Molecular (CIM)

Otros promotores:

No procede

Participación del CENCEC en el ensayo:

Servicio parcial

Fuentes de financiamiento del estudio:

Centro Inmunología Molecular (CIM) Ministerio de Salud Pública (MINSAP)

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:

09/06/2018

Número de referencia en la agencia reguladora:

0607/05.007.17BA

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto registrado en otra indicación

Instancia que registró el producto:

CECMED

Número de registro sanitario:

B-22-016-N07-C

Fecha de registro sanitario:

01/03/2022

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Ivonne

Apellidos:

Pedroso Ibáñez

Especialidad médica:

Especialista de 1er grado en Neurología

Institución:

Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN)

Dirección postal:

Ave. 25 No. 15805, e/ 158 y160. Cubanacán, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

+53-72736777

Correo electrónico:

ivon@neuro.ciren.cu [1]

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

La Habana, Instituto de Neurología y Neurocirugía (INN), Dr. Alexis Soto Lavastida. Especialista de 2do grado en Neurología

Comités de ética:

Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN), 01 febrero 2017

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En ejecución

Estado del reclutamiento:

En reclutamiento

Fecha del primer incluido:

08/12/2017

Fecha del último incluido:

02/04/2018

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Enfermedad de Parkinson estadio II-III

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Grupo A (experimental): 0.5 mg de NeuroEPO por vía intranasal, 3 veces por semana, durante cuatro semanas (periodo de inducción) y posteriormente una dosis 1.0 mg semanal por 20 semanas (periodo de mantenimiento). Grupo B (experimental): 1.0 mg de NeuroEPO por vía intranasal, 3 veces por semana, durante cuatro semanas (periodo de inducción) y posteriormente continuar con la misma dosis de forma semanal por 20 semanas (periodo de mantenimiento). Grupo C (control). Placebo. Se subdivide en 2 subgrupos iguales (por cada grupo experimental), donde los pacientes recibirán igual dosis, esquema y vía de administración.

Código de la condición médica:

Enfermedad de Parkinson

Trastornos Parkinsonianos

Enfermedades de los Ganglios Basales

Encefalopatías

Enfermedades del Sistema Nervioso Central

Enfermedades del Sistema Nervioso

Trastornos del Movimiento

Enfermedades Neurodegenerativas

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Código de la intervención:

Eritropoyetina

Fármacos Neuroprotectores

Administración Intranasal

Placebos

Palabras claves de la intervención:

NeuroEPO

Total de grupos:

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

General. Evaluar la eficacia y seguridad de la NeuroEPO en pacientes con EP estadios II-III. Específicos. 1. Evaluar la eficacia de la NeuroEPO en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson en estadios II-III medida mediante UPDRS total. 2. Evaluar la presencia e intensidad de eventos adversos según la clasificación CTCAE 4.02 en pacientes con enfermedad de Parkinson en estadios II-III tratados con la NeuroEPO. 3. Evaluar los parámetros motores, cognitivos y afectivos en los pacientes con EP sometidos a tratamiento con NeuroEPO.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad/Eficacia

Hipótesis del EC:

La administración intranasal de NeuroEPO en pacientes con Enfermedad de Parkinson estadio II-III produce una recuperación neurológica en 3 puntos o más a la del grupo control y es segura (frecuencia de pacientes con eventos adversos graves con asociación causal muy probable, probable o posible menor o igual a un 20 %).

Variable(s) primaria(s):

Puntaje obtenido en el UPDRS total. Tiempo de medición: 9 meses.

Variables secundarias:

Relacionadas con la eficacia: 1. UPDRS III (motor). medido por UPDRS III. Tiempo de medición: 0, 6 y 9 meses. 2. Fluctuaciones diurnas de la movilidad: medidas por auto-informe. (Medido por presencia de on/off (medir tiempo on y en off), discinesias (si, no), distonias (puntaje), fluctuaciones paradójicas (puntaje)). Tiempo de medición: 0, 6 y 9 meses. 3. Dosis total de estimulación dopaminérgica. Medido por porcentaje. Tiempo de medición: en cada administración del producto. 4. Deterioro cognitivo. Medido por el DRS (Dementia Rating Scale) de Mattis. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 5. Flexibilidad mental. Medida por el Test el Trazo (TMT). Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 6. Memoria de Trabajo. Medida por el TMT. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 7. Velocidad de respuesta motora. Medida por el TMT. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 8. Atención sostenida. Medida por subtest 2 del Índice de memoria de Trabajo del WAIS III. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 9. Memoria de trabajo. Medida por el subtest 2 del Índice de memoria de Trabajo del WAIS III. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 10. Fluencia verbal fonológica. Medida por el Test de Fluencia Verbal (FAS). Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 11. Fluencia verbal semántica. Medida por el FAS. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 12. Capacidad para alternar categorías mentales. Medida por el FAS. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 13. Función ejecutiva. Medida por el FAB (Frontal Assessment Battery) de Litvan. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 14. Atención selectiva (Medida por Stroop test). Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 15. Atención focalizada (Medida por Stroop test). Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 16. Función visuoconstructiva (Medida por Fig. de Rey). Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 17. Memoria visual (Medida por Fig. de Rey). Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 18. Nivel de ansiedad. Medido por la Escala de ansiedad y depresión hospitalaria HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Tiempo de medición: 0 y 9 meses. 19. Nivel de depresión. Medido por HADS. Tiempo de medición: 0 y 9 meses. Relacionadas con la seguridad: 20. Eventos adversos-EA (Gravedad del EA (grave o no), Tipo de EA (según categorías de Regulación 45/2007 del CECMED), Intensidad del EA (leve, moderado, severo), Causalidad del EA (muy probable, probable, posible, improbable, no relacionado o no evaluable), Actitud frente al fármaco (Sin cambio, Reducción de la dosis, interrupción temporal del tratamiento, Interrupción definitiva del tratamiento), Desenlace (Efecto reversible, Efecto irreversible, Muerte, Pérdida de seguimiento del paciente)). Tiempo de medición: en cada consulta 6 y 9 meses y en cada administración del producto. 21. Tensión arterial (mm/hg). Tiempo de medición: en cada consulta 0, 6 y 9 meses y en cada administración del producto. 22. Exámenes de laboratorio (Hemoglobina (normal, anormal), Hematocrito (normal, anormal), Conteo de plaquetas normal, anormal), Conteo de leucocitos (normal, anormal), Glicemia (normal, anormal), TGO (normal, anormal), TGP (normal, anormal), GGT (normal, anormal), Creatinina (normal, anormal), ácido úrico (normal ,anormal), urea (normal, anormal)). Tiempo de medición: 0, 6, 9 meses.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

Ninguna

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con Enfermedad de Parkinson, que cumplan los criterios diagnósticos del BBL y en estadio II-III según escala de Hoehn y Yahr. 2. Pacientes mayores de 18 años. 3. Uno o más años de evolución de los síntomas motores. 4. Buena respuesta a la estimulación dopaminérgica. 5. Estado de salud general aceptable, no poliglobulia previa (Hto igual o inferior a 50). 6. Pacientes que consientan en participar en el estudio mediante la firma del modelo de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Negativa del paciente a participar en el estudio. 2. Presencia de signos indicativos de deterioro cognitivo o de compli¬caciones psiquiátricas en el momento del estudio. 3. Presencia de accidentes u otras enfermedades durante el periodo terapéutico que descalifiquen al paciente para el ensayo. 4. Pacientes con hipersensibilidad conocida a algún componente de la formulación. 5. Pacientes embarazadas, o en período de lactancia. 6. Pacientes en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. 7. Pacientes con hipertensión arterial no controlada (presión sistólica mayor de 180 mmHg y/o presión diastólica mayor de 120 mmHg). 8. Pacientes que reciban tratamiento con inmunosupresores, andrógenos o esteroides anabólicos en el mes previo a la inclusión. 9. Pacientes con enfermedades hematológicas: sicklemia, síndromes mielodisplásicos, trastornos de la coagulación o sangramiento activo. 10. Pacientes con hiperparatiroidismo severo. 11. Pacientes con diagnóstico de tumor maligno o terapia anticancerígena. 12. Pacientes con enfermedad psiquiátrica descompensada. 13. Pacientes con alcoholismo o drogadicción en los dos años previos a la evaluación para inclusión.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Doble ciego

Grupo control:

Placebo

Diseño:

Paralelo

Añadir otros detalles del diseño:

Añadir otros detalles del diseño

Otros detalles del diseño:

Adaptativo (combinación de etapas, re-ajuste del tamaño de muestra y cierre de grupo con baja probabilidad de éxito o elevada probabilidad de toxicidad)

Fase:

2-3

Tamaño de muestra:

102

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Leslie

Apellidos de la persona a contactar:

Pérez Ruiz

Especialidad de la persona a contactar:

Licenciada en Ciencias Farmaceuticas

Lugar de trabajo:

Centro Inmunología Molecular (CIM)

Dirección:

Calle 216 esquina 15, Atabey, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

+53-72143202

Correo electrónico:

leslie@cim.sld.cu [2]

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Ivonne

Apellidos de la persona a contactar:

Pedroso Ibañez

Especialidad de la persona a contactar:

Especialista de 1er grado en Neurología

Lugar de trabajo:

Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN)

Dirección:

Ave. 25 No. 15805, e/ 158 y160. Cubanacán, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

+53-72736777 ext 722

Correo electrónico:

ivon@neuro.ciren.cu [1]

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1)Feger J, Hirsch EC. In search of innovative therapeutics for neuropsychiatric disorders: the case of neurodegenerative diseases. Ann Pharm Fr. 2015 Jan;73(1):3-12. 2)Abdullah R, Basak I, Patil KS, Alves G, Larsen JP, Moller SG. Parkinson's disease and age: The obvious but largely unexplored link. Exp Gerontol. 2015 Aug;68:33-8. 3)Kelly LP, Carvey PM, Keshavarzian A, Shannon KM, Shaikh M, Bakay RA, et al. Progression of intestinal permeability changes and alpha-synuclein expression in a mouse model of Parkinson's disease. Mov Disord. 2014 Jul;29(8):999-1009. 4)Dhungel N, Eleuteri S, Li LB, Kramer NJ, Chartron JW, Spencer B, et al. Parkinson's disease genes VPS35 and EIF4G1 interact genetically and converge on alpha-synuclein. Neuron. 2015 Jan 7;85(1):76-87. 5)Holdorff B, Rodriguez AM, Dodel R. Centenary of Lewy bodies (1912-2012). J Neural Transm. 2013 Apr;120(4):509-16. 6)Tunc S, Graf J, Tadic V, Bruggemann N, Schmidt A, Al-Khaled M, et al. A population-based study on combined markers for early Parkinson's disease. Mov Disord. 2015 Apr;30(4):531-7. 7)Rossi M, Merello M, Perez-Lloret S. Management of constipation in Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2015 Mar;16(4):547-57. 8)Tremblay C, Achim AM, Macoir J, Monetta L. The heterogeneity of cognitive symptoms in Parkinson's disease: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Nov;84(11):1265-72. 9)V Curso de Formación en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: Calidad de vida y Parkinson. Barcelona, salón de actos del Centro Médico Teknon. 19 y 20 de febrero de 2004. Vivir con la enfermedad de Parkinson. Revista de la Federación Española de Parkinson. Abr 2003; 13. 10)Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO). La situación de los enfermos. afectados por la enfermedad. de Parkinson, sus necesidades y sus demandas. 1ra ed. Madrid: ARTEGRAF; 2008. 11)Pandey S. Parkinson's disease: recent advances. J Assoc Physicians India. 2012 Jun; 60:30-2. 12)Luquin MR, Garcia-Ruiz PJ, Marti MJ, Rojo A, Vela L, Grandas FJ, et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: myths and realties. Rev Neurol. 2012 Dec 1;55(11):669-88. 13)Giuseppe R, Luigi M. Hematologic Consequences of Renal Failure. In: Brenner B.M, editors. Brenner and Rector’s the kidney. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000. p. 2079-102. 14)Miyake T, Kung CK, Goldwasser E. Purification of human erythropoietin. J BiolChem. 1977 Aug 10; 252(15): 5558-5564. 15)Koury ST, Bondurant MC, Koury MJ. Localization of erythropoietin synthesizing cells in murine kidneys by in situ hybridisation. Blood. 1988; 71:524-7. 16)Juul SE, Stallings SA, Christensen RD. Erythropoietin in the cerebrospinal fluid of neonates who sustained CNS injury. Pediatr Res. 1999; 46: 543- 47. 17)Bahadur SPK. Physicochemical and physiological considerations for efficient nose-to-brain targeting. Expert Opin. Drug Deliv. 2012;9(1):19-31. 18)Hanson LR, Frey WH. 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J BiolChem. 1993; 268:11208–16. 23)Marti HH GM, Wenger RH, Kvietikova I, Morganti-Kossmann MC, Kossmann T, et al. Detection of erythropoietin in human cerebrospinal fluid: intrinsic erythropoietin production in the brain. Kidney Int. 1997; 51:416-18. 24)Sosa I, Cuz J, Santana J, Mengana Y, García-Salman JD, Muñoz A, et al. Paso de la molécula de eritrpopoyetina humana recombinante con bajo contenido de acido sialico al Sistema Nervioso Central por la vía intranasal en los modelos del meriones unguicularus y el primate no humano Macaca fascicularis. Rev. Salud. Anim. 2008;30(1): 39-44. 25)Nuñez Y, Bueno PV, Carrillo DC, et al. Neuroprotective effect of a nasal formulation of erythropoietin with low salicaci content. Rev. Cubana Farm. 2009; 43(1):1-13. 26)Sosa I, García JC, Santana J, et al Intranasal administration of recombinant human erythropoietin exerts neuroprotective effects on post-ischemic brain injury in Mongolian gerbils. Pharmacology Online. 2006;1:100-12. 27)Qi C, Xu M, Gan J, Yang X, Wu N, Song L, et al. Erythropoietin improves neurobehavior by reducing dopaminergic neuron loss in a 6hydroxydopamineinduced rat model. Int J Mol Med. 2014 Aug;34(2):440-50. 28)Youdim MB, Kupershmidt L, Amit T, Weinreb O. Promises of novel multi-target neuroprotective and neurorestorative drugs for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2014 Jan;20 Suppl 1:S132-S136. 29)Erbas O, Cinar BP, Solmaz V, Cavusoglu T, Ates U. The neuroprotective effect of erythropoietin on experimental Parkinson model in rats. Neuropeptides. 2015 Feb;49:1-5. 30)Ansari I, Sheikh A, Ahmed SS, Jabbar Q, Ali S. Management of Anemia and other Hematologic Derangements in Patients with Chronic Kidney Disease. Arab J Nephrol Transplant. 2014 Jan;7(1):13-9. 31)Erbayraktar S, Grasso G, Sfacteria A, Xie Q, Coleman T, Kreilgaard M, et al. Asialoerythropoietin is a nonerythropoietic cytokine with broad neuroprotective activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. Jul 2003; 100(15): 6741-6746. 32)Sosa I, Cruz J, Santana J, Mengana Y, García-Salman JD, Muñoz A, et al. Paso de la molécula de eritropoyetina humana recombinante con bajo contenido de ácido siálico al sistema nervioso central por la vía intranasal en los modelos del Meriones unguiculatus y el primate no humano Macaca fascicularis. Rev. Salud Anim. 2008; 30(1): 39-44. 33)Sosa I, Mengana Y, Portillo A. Ensayo de seguridad de la aplicación nasal de la molecula de rHu-EPO con bajo contenido de ácido siálico en el modelo de raton B6D2F1. [CD-ROM]. VI Congreso Internacional de Ciencias Veterinarias. Animales de Laboratorio; 2007. 34)CENPALAB. Evaluación del efecto de la aplicación intranasal de NeuroEPO sobre el número de reticulocitos en el modelo normocitémico de ratón B6D2F1; Informe final 2008. 35)Lagarto A, Bueno V, Guerra I, Valdés O, Couret M, López R, et al. Absence of hematological side effects in acute and subacute nasal dosing of erythropoietin with a low content of sialic acid. Exp Toxicol Pathol. 2011;63(6):563-7. 36)CIDEM. Evaluación de la irritación nasal de una formulación de eritropoyetina humana recombinante con bajo contiendo de ácido siálico. Informe final; 2012. 37)CIDEM. Informe de inmunogenicidad a nivel sistémico de una formulación nasal de eritropoyetina humana recombinante con bajo contenido de ácido síalico. Informe final; 2012. 38)CIM. Evaluación de la seguridad de la administración nasal de NeuroEPO en voluntarios sanos; Informe Final. 2013. 39)CIM-CIRAH. Evaluación de la seguridad y efecto del tratamiento con NeuroEPO por vía nasal en pacientes con Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2. Informe Final; 2016. 40)CENPALAB. Estudio del efecto de la aplicación intranasal de NeuroEPO sobre algunos parámetros hematológicos y evaluación de efectos adversos en los modelos de la rata Sprague Dawley, la especie de primate no humano Macaca Fascicularis, y el modelo de isquemia unilateral permanente en el Gerbo de Mongolia. Informe Final. Febrero. 2012. 41)Nagai A, Nakagawa E, Choi HB, Hatori K, Kobayashi S, Kim SU. Erythropoietin and erythropoietin receptors in human CNS neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocytes grown in culture. J Neuropathol Exp Neurol. 2001; 60: 386-392 42)Loblaw DA, Holden L, Xenocostas A, et al. Erythropoietin cerebrospinal concentrations and functional outcomes after a single intravenous infusion of epoetin alfa in patients with malignant extradural spinal cord compression. J Clin Oncol. 2004; 22(14S): 1548. 43)Janik P, Kwiecinski H, Sokolowska B, Niebroj-Dobosz I. Erythropoietin concentration in serum and cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neural Transm. 2010; 117:343–347. 44)FDA, Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. 2005. 45)Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J. Basic Clin Pharma. 2016; 7:27-31. 46)Ehrenreich H, Degner D, Meller J, et al. Erythropoietin: a candidate compound for neuroprotection in schizophrenia. Mol Psychiatry 2004; 9(1):42–54. 47)Xenocostas A, Cheung WK, Farrell F, et al. The pharmacokinetics of erythropoietin in the cerebrospinal fluid after intravenous administration of recombinant human erythropoietin. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61(3):189–95. 48)Gene S, Koroglu TF, Genc K. Erythropoietin and the nervous system. Brain Res. 2004 Mar 12; 1000(1-2):19-31. 49)Garcia JC, Sosa I. The nasal route as a potential pathway for delivery of erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke in humans. Scientific World Journal. 2009;9:970-81. 50)CECMED. Regulación 21-08. Requisitos para la autorización y modificación de ensayos clínicos. 2008. 51)W.H.O. The causality assessment of suspected adverse reactions. 2006.

Resultados:

No procede

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

MODIFICACIÓN # 1. • Página 2: actualizar fecha de diseño (línea 2) cambia de: diciembre 2016 a diciembre 2017, versión (línea 3) cambia de: versión 00 a versión 01, código del ensayo (línea 4) cambia de: a definir por asuntos regulatorios a EC-169 y contacto con el promotor (línea 30) cambia de: DrC. Daniel Amaro a DrC. Teresita Rodríguez. • Página 3: actualizar identificación del monitor (línea 25) cambia de: MC Roselín del Valle a MC. Yisel Ávila Albuerne, Dra. Clara Maritza Cuesta Torriente, Lic. Grisel Garcia Martin (líneas 25-28). • Página 4: actualizar responsables para aleatorizar y despachar producto a ciegas cambia de MC. Raysa Bridón a Lic. Yunier Durán (línea 6). MODIFICACIÓN # 2. Página 8: se modifica la administración del producto en investigación en la etapa de seguimiento (línea 21). Cambia de: mantenimiento con 1 mg/mL semana a: mantenimiento con 0.5 mg, 3 veces por semana días alternos por 32 semanas. MODIFICACIÓN # 3. Página 23: Arreglar en el objetivo específico 2, documento para clasificar intensidad de los eventos adversos (línea 22-23). Se cambia de: CTCAE 4.02 a: regulación 45/2007 del CECMED. MODIFICACIÓN # 4 5.1. Diseño del Ensayo: Página 27: En la parte de período de mantenimiento se cambia de: 1.0 mg/mL semanal a: 0.5 mg 3 veces por semana días alternos (líneas 23 y 26). MODIFICACIÓN # 5 Página 30: Acápite 7.1 Dosis, frecuencia, vía de administración y duración del tratamiento: En la parte de período de mantenimiento se cambia de: 1 dosis (1.0 mg) semanal de NeuroEPO (grupos A y B) y 1.0 mg semanal de placebo grupo C, a: dosis 0.5 mg 3 veces por semana, días alternos de NeuroEPO (grupos A y B) y dosis 0.5 mg 3 veces por semana, días alternos de placebo grupo C (líneas 25-26). MODIFICACIÓN # 6 Página 44: Acápite 8.3 Datos para el reporte de los eventos adversos. En la tabla nombres y localizaciones de las personas a las que se debe comunicar cualquier eventualidad que se presente durante el desarrollo del ensayo clínico, cambiar nombre del gerente del producto. Se cambia de: PhD. Daniel Amaro a: DrC. Teresita Rodríguez (línea 8). Actualizar monitor del CENCEC (línea 9). MODIFICACIÓN # 7. Página 45: Acápite 9.2. Variables secundarias. Agregar 4 variables relacionadas con el EEG. Se agregaron: Eficiencia global en las bandas: alfa, beta, delta, theta y gamma, eficiencia local en las bandas: alfa, beta, delta, theta y gamma, clusterización en las bandas: alfa, beta, delta, theta y gamma, longitud de camino en las bandas: alfa, beta, delta, theta y gamma (líneas 5-8). MODIFICACIÓN # 8. Página 58. Acápite 11.2.2. Análisis confirmatorio. Variables relacionadas con la eficacia: Se eliminaron: TMT y Figura de Rey (línea 20). MODIFICACIÓN # 9. Páginas 63: Acápite 13.1. Conducta frente al sujeto. Plan detallado del ensayo: modificar administración en la etapa de mantenimiento, se cambia de: 1 mg semanal por 32 semanas a 0.5 mg 3 veces por semana días alternos por 32 semanas (línea 8). MODIFICACIÓN # 10. Página 65: Acápite 13.3. Deberes y responsabilidades. Se agrega los deberes del Coordinador de Sitio (página 70). MODIFICACIÓN # 11. Página 73. Acápite 14.1. Aseguramiento de los recursos indispensables para el ensayo. Se modifican cantidad de jeringuillas de 1 ml y de bulbos de NeuroEPO y placebo (se actualiza tabla). MODIFICACIÓN # 12. Anexo 2. INFORMACIÓN AL PACIENTE Página.81: se modifica administración en el periodo de mantenimiento. Está escrito 1 mg semanal por 32 semanas y se cambia a 0.5 mg 3 veces por semana días alternos por 32 semanas (línea 5). MODIFICACIÓN # 13. Se eliminan los anexos referentes al test TMN y Figura de rey. Se actualizan números de los anexos del documento. MODIFICACIÓN # 14. Página 112. ANEXO 23. DIAGRAMA DE FLUJO. Modificar en el diagrama la administración al seguimiento, eliminar RMN y agregar EEG intermedio para los 15 primeros pacientes de cada grupo que culminen inducción. MODIFICACIÓN # 15. Página 113. ANEXO 24. CRONOGRAMA. Se actualiza la administración al seguimiento, se elimina RMN, TMT y Figura de Rey. Se agrega EEG intermedio para los 15 primeros pacientes de cada grupo que culminen inducción.

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

Modificación 01, 30 enero 2018

Intercambio de datos

Sección para completar los datos relacionados con el plan para el intercambio de datos individuales de los sujetos incluidos en el estudio y otra información sobre el estudio. Se corresponde con la sección DATA SHARING en el formulario en inglés

Plan de intercambio de datos:

No entrado

Sobre la terminacion del estudio

Sección para reflejar eventos que definen la finalización del estudio. Se corresponde con la sección ABOUT STUDY COMPLETION en el formulario en inglés.

Total de incluidos:

102

Fecha de terminación del estudio:

06/07/2021

Fecha de disponibilidad de resultados:

31/07/2023

Resultados

Sección para reflejar los resultados del estudio. Puede completar los resultados de una de las siguientes formas: a) Completando los campos Flujo de participantes, Datos basales, Resultados primarios y secundarios y eventos Adversos b) Completando el campo Resumen c) Subiendo el fichero con los resultados en el campo Fichero con los resultados. Se corresponde con la sección RESULTS en el formulario en inglés.

Resumen:

RESULTADOS DE EFICACIA La hipótesis del estudio preveía una recuperación neurológica, esperando que la disminución del UPDRS-MDS fuera de al menos 3 puntos inferior al grupo control. Esta hipótesis no se cumplió, aún cuando hubo mejoría (disminución del puntaje de UPDRS-MDS total en todos los grupos). Estos partieron de una mediana de UPDRS-MDS que osciló en cada grupo de 67, 71 y 72 puntos para NeuroEPO 0.5, 1.0 y placebo, respectivamente, con p-valor de 0.809. A los 6 meses no se detectaron diferencias significativas entre los grupos; la mediana de UPDRS-MDS en esta evaluación se reporta por grupo de 43, 44 y 47 puntos respectivamente, con un p-valor de 0.772. A los 9 meses en los grupos tratados con neuroEPO no se detectaron cambios estadísticamente significativos mostrándose los siguientes valores de mediana 48, 45 y 48 puntos respectivamente y un p-valor de 0,820. Comparando valores iniciales - 6 meses no hay diferencias significativas entre los grupos tratados con neuroEPO y el grupo Placebo. A los 9 meses la tendencia continúa hacia la disminución de los valores de la escala, con valores de mediana 23, 20 y 21 puntos respectivamente y un p-valor de 0.993. La magnitud de las diferencias observadas fue de 0.0 y 0.4 puntos (valor UPDRS-MDS) en los grupos de 0.5 mg y 1.0 mg vs. placebo, respectivamente. Se considera que la principal causa, a pesar de que el grupo tratado con neuroEPO logró la mejoría en puntuación del UPDRS-MDS, no evidencie diferencias significativas vs grupo placebo se le atribuye al Efecto Placebo. La molécula neuroEPO se propone como neuroprotector, no como fármaco antiparkinsoniano, con lo cual el efecto placebo puede superar incluso su efecto sintomático en pacientes con EP como quedó demostrado en este estudio. Todas las acciones que inducen la expectativa de beneficio pueden actuar como un placebo, impactando positivamente en los circuitos cerebrales en estos pacientes. Se ha observado que la mejoría asociada al placebo en EP es independiente del sexo, la edad, duración de la enfermedad y puntuación de discapacidad inicial medida por el UPDRS-MDS. Los desafíos en el estudio del efecto placebo en los ensayos clínicos es el uso de biomarcadores para predecirlo. Con respecto a la Neuropsicología el análisis realizado utilizando las medidas de tendencia central (media, mediana, desviación estándar, y porcentajes por categorías) para la comparación entre los tres grupos en los tiempos; 0 y 9 meses, así como la diferencia final-inicial en cada grupo, A y B con respecto al grupo control C no demostró diferencias significativas. Mejoraron todos los pacientes. En el análisis de Conectividad los tres grupos mostraron una disminución de la sincronización global para la banda de frecuencia alfa e incremento en la frecuencia theta con diferente topografía. El grupo A (0.5mg) mostró muy ligero incremento de la sincronización para las bandas de frecuencia beta y theta, esta última localizada hacia las regiones frontales y centrales del hemisferio derecho. El grupo B (1.0mg) mostró resultados similares al grupo A, notándose un ligero incremento de la sincronización además para la frecuencia delta y en el grupo C (placebo) destaca el incremento marcado de la sincronización para la banda de frecuencia theta que a diferencia del grupo A mostró una topografía global, y una disminución para las frecuencias beta, alfa y delta en los pacientes después de haber recibido el tratamiento (test de permutaciones p<0.05 para todos los casos). La conectividad funcional mediante EEG demostró la estructuración de la red funcional en los grupos A y B después del tratamiento, lo que se evidenció una modificación en la organización dependiente de la banda delta. Este resultado podría sugerir los cambios en las redes cerebrales en los grupos A y B. Las modificaciones encontradas en el grupo C apuntan a una desestructuración de la red funcional en términos de segregación e integración que involucra las bandas delta, theta y alfa. La conectividad funcional traduce cambios en las redes cerebrales funcionales sin definir mejoría ni empeoramiento. Es necesario integrarlo a los resultados clínicos. A pesar de no cumplirse la hipótesis planteada desde el punto de vista clínico, en la práctica se observó permanencia total en el protocolo de los sujetos de investigación, así como cambios motores en la marcha, la capacidad para subir y bajar las escaleras en el sitio de investigación, aumentó la independencia, la familia comentaba sobre la participación de los pacientes en las tareas y actividades hogareñas. Siempre llamó la atención que unos mejoraban más que otros y que los parámetros evolucionaban de manera diferente en cada paciente. También mejoraron los síntomas no motores pues en esta enfermedad se presentan múltiples quejas por parte de los dolientes y en el grupo que constituyó la muestra del estudio se encontró que desaparecieron las quejas por el insomnio y la constipación estos cambios fueron los más frecuentes de forma general. Frente a esa evidencia se decidió realizar otras evaluaciones con el análisis Univariado y el análisis de Causalidad que demostraron resultados motores y no motores en los grupos de estudio con diferencias significativas con relación al grupo placebo. RESULTADOS DE SEGURIDAD La neuroEPO administrada por vía intranasal es segura para pacientes con enfermedad de Parkinson estadio II III de Hoehn y Yahr, el análisis de la seguridad en el estudio mostró que el tratamiento con neuroEPO fue bien tolerado y seguro. Se registraron 26 EA, predominaron los clasificados como ligeros, con relación de causalidad no relacionada y no condujeron a cambios en el tratamiento. Los EA más frecuentes fueron: la sensación de escozor nasal, hiperuricemia, la hemoglobina y hematocrito disminuidos. El EA escozor nasal en un paciente se consideró relacionado con el uso del medicamento en estudio y se presentó en el grupo neuroEPO 1 mg. CONCLUSIONES - La neuroEPO no muestra evidencias de eficacia en pacientes con enfermedad de Parkinson estadio II-III de Hoehn y Yahr medida mediante UPDRS-MDS total. La mediana final en la evaluación de UPDRS-MDS tanto en PP como ITT y en los tres grupos de tratamiento disminuyó respecto a la evaluación inicial, disminuyendo así los valores en el tiempo, pero no mostró diferencias estadísticamente significativas en la comparación entre grupos. - La molécula neuroEPO se propone como neuroprotector, no como fármaco antiparkinsoniano, con lo cual el efecto placebo puede superar incluso su efecto sintomático en pacientes con EP. El análisis univariado y de causalidad muestra eficacia en las variables motoras y cognitivas en la muestra de pacientes con enfermedad de Parkinson estadio II III de Hoehn y Yahr. - La neuroEPO es segura en pacientes con enfermedad de Parkinson estadio II III de Hoehn y Yahr teniendo en cuenta que los eventos adversos relacionados con el producto fueron leves, reversibles y no comprometieron la vida de los pacientes. - Los parámetros motores, cognitivos y afectivos en los pacientes con EP sometidos a tratamiento con neuroEPO y con placebo mejoraron en su totalidad en los tres grupos de tratamiento. - La conectividad funcional mediante EEG demuestra una estructuración de la red funcional en los grupos A y B mientras en el grupo C apuntan a una desestructuración de la red funcional.

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000233

Fecha en que se registra el ensayo:

2017/02/01

Fecha de última actualización:

2023/07/31

Fecha de próxima actualización:

2024/07/31

Ensayo en ingles:

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