Estudio del mecanismo de acción del Nimotuzumab en pacientes con tumores de cabeza y cuello

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Siglas para el título abreviado:

PL013

Título completo del estudio:

Uso del anticuerpo monoclonal Nimotuzumab y radio-quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado

Siglas para título completo:

PL013 N-CRT-CC

Palabras claves:

nimotuzumab, ADCC, CTL, células T reguladoras, cross-presentación, cáncer de cabeza y cuello

Identificador(es) del ensayo:

PL013

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Centro de Inmunología Molecular (CIM)

Promotor principal:

Centro de Inmunología Molecular (CIM)

Otros promotores:

No procede

Participación del CENCEC en el ensayo:

Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:

Reserva estatal

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Aprobado solo por Comité de Ética.

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto registrado en la indicación

Instancia que registró el producto:

 Centro para el Control Estatal de los Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Número de registro sanitario:

1745

Fecha de registro sanitario:

19/02/2002

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Iván

Apellidos:

Cuevas Véliz

Especialidad médica:

Especialista de segundo grado en Oncología

Institución:

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR)

Dirección postal:

Calle 29 Esq. F, Plaza de la Revolución

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

10400

Teléfono:

+53-78369209

Correo electrónico:

quimioexp@infomed.sld.cu [1]

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

La Habana, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, Dra. María del Carmen Barroso, Especialista de segundo Grado en Oncología

Comités de ética:

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, 13 de mayo del 2013

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En análisis de resultados e Informe final

Estado del reclutamiento:

Reclutamiento cerrado

Fecha del primer incluido:

20/03/2014

Fecha del último incluido:

07/10/2015

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Tumores epiteliales de cabeza y cuello localmente avanzado

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Grupo experimental: Radio-Quimoterapia + AcM anti-EGFR Nimotuzumab a 200 mg por vía endovenosa. El Nimotuzumab tendrá una etapa de inducción con frecuencia semanal por 8 semanas durante la radio-quimio y una fase de mantenimiento donde se recibirá cada 21 días hasta deterioro del estado físico del paciente, toxicidad grave o rechazo del paciente.

Código de la condición médica:

Neoplasias de Cabeza y Cuello

Neoplasias Glandulares y Epiteliales

Carcinoma de Células Escamosas

Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Código de la intervención:

Anticuerpos Monoclonales Humanizados

Quimioradioterapia Adyuvante

Antineoplásicos

Anticuerpos Monoclonales

Administración Intravenosa

Palabras claves de la intervención:

Nimotuzumab

Total de grupos:

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

Objetivo principal: 1.- Evaluar la supervivencia en pacientes portadores de tumores malignos epiteliales localizados en Cabeza y Cuello en estadio III y IV (no operables) tratados con Nimotuzumab en combinación con radioquimioterapia. 2.-Evaluar el mecanismo de acción del nimotuzumab en pacientes portadores de tumores malignos epiteliales localizados en Cabeza y Cuello en estadio III y IV, enfocado en la respuesta celular inducida contra péptidos del receptor de EGF. Objetivos secundarios: 1.Evaluar la seguridad de la combinación del Nimotuzumab con radioquimioterapia. 2.Evaluar la expresión de EGFR, infiltración linfocitraria y presencia de proteínas del HPV en las biopsias de los pacientes. 3.Evaluar la concentración de factores proangiogénicos e inflamatorios en el suero de los pacientes antes y después del tratamiento. 4.Evaluar la respuesta objetiva antitumoral. 5.Determinar el tiempo de supervivencia global de los pacientes y compararla con control histórico. 6.Evaluar si existe correlación entre la respuesta celular, la expresión de marcadores en las biopsias y la supervivencia de los pacientes, así como la respuesta objetiva antitumoral.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad/Eficacia

Hipótesis del EC:

La administración del Nimotuzumab en combinación con radioquimioterapia a pacientes portadores de carcinomas escamosos de cabeza y cuello inducirá un aumento en la frecuencia de células T específicas al receptor de EGF.

Variable(s) primaria(s):

Medición de células T específicas por receptor del factor de crecimiento epidérmico- EGFR (Mediante la técnica de ELISPOT. La técnica mide secreción de citoquinas relacionadas con la activación de linfocitos T citotóxicos luego de la estimulación de células mononucleares de sangre periférica con péptidos derivados del antígeno). Tiempo de medición: 12 meses. Supervivencia global (Tiempo desde la inclusión hasta el fallecimiento0. Tiempo de medición: 3, 6, 9 y 12 meses

Variables secundarias:

Respuesta al tratamiento Respuesta objetiva (criterios RECIST evaluados como Respuesta Completa, Respuesta Parcial, Enfermedad Estable, Progresión). Tiempo de medición: previo al tratamiento, 3, 6, 9 y 12 meses. Relacionados con la Seguridad Eventos Adversos-EA (Tipo de EA (descripción del EA), Intensidad del EA (Ligero, Moderado, Severo, Muy Severo, Muerte relacionada al evento), Relación de causalidad (Muy probable, Probable, Posible, Improbable, No relacionado, No clasificable), Tratamiento aplicado (Ninguno, Medicación, Procedimiento quirúrgico, Transfusión, Otros), Resultado del evento (Recuperado, Continua, Desconocido, Muerte debido al evento)). Tiempo de medición: previo al tratamiento, 3, 6, 9 y 12 meses.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

Ninguna

Criterios de inclusión:

1.Pacientes portadores de tumores epiteliales de cabeza y cuello, confirmados por histopatología. 2.Evaluados en etapas III ó IV (enfermedad avanzada loco-regional, no operables). 3.Que no hayan recibido previamente ningún tratamiento oncoespecífico para la lesión de C y C y que sean tributarios de radioquimioterapia al momento de la inclusión. 4.Pacientes portadores de lesiones medibles, definidas como aquellas que puedan ser exactamente medidas en al menos una dimensión (se refiere al diámetro mayor) y poseen un diámetro ≥20 mm usando técnicas convencionales (PET, TAC, RMN, Rx) o ≥10 mm usando TAC espiral. 5. Edad ≥ a 18 años. 6.Estado general según ECOG ˃2 (Karnofsky mayor que 60 %). 7.Expectativa de vida ˃ 6 meses. 8.Pacientes que posean funcionamiento normal de órganos y de la médula ósea definidos por los siguientes parámetros: •Leucocitos ≥ 3000/L •Conteo absoluto de neutrófilos ≥ 1500/L •Conteo de plaquetas ≥ 100000/L •Bilirrubina total: Dentro de límites normales •TGP y TGO ≤2.5 veces el límite normal superior institucional •Creatinina: Dentro de límites normales 9.Pacientes del sexo femenino en edad fértil deberán poseer un test de embarazo negativo y deberán emplear métodos contraceptivos adecuados tales como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos hormonales, métodos de barrera o ligadura de trompas. 10.Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1.Pacientes embarazadas o lactando. 2.Pacientes en edad fértil que no estén usando un método de anticoncepción adecuado. 3.Pacientes que estén recibiendo otro medicamento en investigación. 4.Pacientes con historia de alergia a compuestos de composición química o biológica semejantes al nimotuzumab. 5.Pacientes tratados con el AcM ior egf/r3. 6.Pacientes incapaces de firmar el consentimiento informado, debido a problemas psiquiátricos o a otros problemas médicos. 7.Pacientes portadores de enfermedades intercurrentes no controladas incluyendo infecciones activas, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca, y enfermedades psiquiátricas. 8.Pacientes portadores de neoplasias previas. Si podrán incluirse aquellos pacientes que hayan recibido tratamiento adecuado para carcinomas de la piel o carcinoma in situ de útero.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

No aplicable

Enmascaramiento:

Abierto

Grupo control:

No controlado

Diseño:

Un solo grupo

Añadir otros detalles del diseño:

N/A

Fase:

N/A. No aplicable

Tamaño de muestra:

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Zaima

Apellidos de la persona a contactar:

Mazorra Herrera

Especialidad de la persona a contactar:

Bioquímica

Lugar de trabajo:

Centro de Inmunología Molecular

Dirección:

Calle 216 Esquina 15, Atabey, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

CP 16040, Box 11600

Teléfono:

+53-72717933 Ext 3399

Correo electrónico:

zaima@cim.sld.cu [2]

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Zaima

Apellidos de la persona a contactar:

Mazorra Herrera

Especialidad de la persona a contactar:

Bioquímica

Lugar de trabajo:

Centro de Inmunología Molecular

Dirección:

Calle 216 Esquina 15, Atabey, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

CP 16040, Box 11600

Teléfono:

+53-72717933 ext 3399

Correo electrónico:

zaima@cim.sld.cu [2]

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0. IARC Cancer Base No. 5. Lyon, 2001 IARC Press. 2 Stewart BW, Kleihues PE: World Cancer Report. Lyon, France, International Agency for Research on Cancer Press, 2003. 3 Ferlito A, Rinaldo A, Devaney KO, MacLennan K, Myers JN, Petruzzelli GJ, et al. Prognostic significance of microscopic and macroscopic extracapsular spread from metastatic tumor in the cervical lymph nodes. Review. Oral Oncol 2002;38:747-51. 4 Jose J, Coatesworth AP, Johnston C, MacLennan K. Cervical node metastases in squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: the significance of extracapsular spread and soft tissue deposits. Head Neck 2003;25:451-6. 5 Thomas GR, Nadiminti H, REgalado J. Molecular predictors of clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Int J Exp Pathol 2005;86:347-63. 6 Brennan JA, Mao L, Hruban RH, Boyle JO, Eby YJ, Koch WM, et al. Molecular assessment of histopathological staging in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 1995;332:429-35. 7 Argiris A, Karamouzis MV, Raben D, Ferris RL. Head and neck cancer. Lancet 2008; 371:1695–709. 8 Linkov F, Lisovich A, Yurkovetsky Z, Marrangoni A, Velikokhatnaya L, Nolen B et al. Early detection of head and neck cancer: development of a novel screening tool using multiplexed immunobead-based biomarker profiling. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:102–7. 9Thomas G.R, Nadiminti H, Regalado J. Molecular predictors of clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Int. J. Exp. Path. 2005;86:347–363. 10 Nogueira C., Dolan R.W., Gooey J. et al. Inactivation of P53 and amplification of cyclin D1 correlate with clinical outcome in head and neck cancer. Laryngoscope 1998; 108:345–350. 11Edstrom S., Cvetkovska E., Westin T., Young C. et al. Overexpression of p53-related proteins predicts rapid growth rate of head and neck cancer. Laryngoscope 2001;111: 124–130. 12Koch W., Brennan J., Zahurak M. et al. P53 mutation and locoregional treatment failure in head and neck squamous cell carcinoma. J. Natl. Cancer Inst 1996;88:1580–1586. 13 Erber R., Conradt C., Homann N. et al. TP53 DNA contact mutations are selectively associated with allelic loss and have a strong clinical impact in head and neck cancer. Oncogene 1998;16:1671–1679. 14Ma L., Ronai A., Riede U., Kohler G. Clinical implication of screening P53 gene mutations in head and neck squamous cell carcinomas. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998;124:389–396. 15Khademi B., Shirazi F., Vasei M. et al. The expression of p53, c-erbB-1 and c-erbB-2 molecules and their correlation with prognostic markers in patients with head and neck tumors. Cancer Lett. 2002;184:223–230. 16 Vielba R., Bilbao J., Ispizua A. et al. p53 and cyclin D1 as prognostic factors in squamous cell carcinoma of the larynx. Laryngoscope 2003;113:167–172. 17 De Vicente C., Junquera Gutierrez. 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Cancer Res. 1996;56:3630–3633. 22 Miracca E.C., Kowalski L.P., Nagai M.A. High prevalence of P16 genetic alterations in head and neck tumours. Br. J. Cancer 1999;81:677–683. 23Rischin D, Young RJ, Fisher R, et al. Prognostic Significance of p16INK4A and Human Papillomavirus in Patients With Oropharyngeal Cancer Treated on TROG 02.02 Phase III Trial. Clin Oncol 2010;28(27):4142-4148. 24 Chau NG, Perez.Ordonez B, Zhang K. The association between EGFR variant III, HPV, p16, c-MET, EGFR gene copy number and response to EGFR inhibitors in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Head & Neck Oncology 2011;3:11. 25 Santini J, Formento JL, Francoual M, et al: Characterization, quantification, and potential clinical value of the epidermal growth factor receptor in head and neck squamous cell carcinomas. Head Neck 13:132-139, 1991 26 Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al: Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183-232. 27 Grandis JR, Tweardy DJ: TGF-alpha and EGFR in head and neck cancer. J Cell Biochem 1993 Suppl 17F:188-191. 28 Rubin Grandis J, Melhem MF, Gooding WE, et al: Levels of TGF-alpha and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient survival. J Natl Cancer Inst 1998; 90:824-832. 29 Ang KK, Berkey BA, Tu X, et al: Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma. Cancer Res 2002;62:7350-7356. 30 Aboud-Pirak, E., Hurwitz, E., Pirak, M.E., Bellot, F., Schlessinger, J., Sela, M., Efficacy of antibodies to epidermal growth factor receptor against KB carcinoma in vitro and in nude mice. J. Natl. Cancer Inst. 1998;80:1605–1611. 31 Baselga, J., Norton, L., Masui, H., Pandiella, A., Coplan, K., Miller Jr., W.H., Mendelsohn, J., Anti-tumor effects of doxorubicin in combination with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85:327–1333. 32 Burtness BA, Goldwasser MA, Flood W, et al: Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 2005; 23: 8646-8654. 33 Vermoken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med 2008;359:1116-27. 34 Licitra L, Mesia L, Rivera F. Evaluation of EGFR gene copy number as a predictive biomarker for the efficacy of cetuximab in combination with chemotherapy in the first-line treatment of recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: EXTREME study. Annals of Oncology 2011; 22:1078–1087. 35 Teknos T., Cox C., Yoo S. et al. Elevated serum vascular endothelial growth factor and decreased survival in advanced laryngeal carcinoma. Head Neck 2002;24: 1004–1011. 36 Tanigaki Y., Nagashima Y., Kitamura Y.,Matsuda H., Mikami Y., Tsukuda M. The expression of vascular endothelial growth factor-A and -C, and receptors 1 and 3: correlation with lymph node metastasis and prognosis in tongue squamous cell carcinoma. Int. J. Mol. Med. 2004; 14: 389–395. 37 Tania Crombet, Marta Osorio, Teresa Cruz, Carlos Roca, Ramo´n del Castillo, Rosa Mon, Normando Iznaga-Escobar, René Figueredo, James Koropatnick, Enrique Renginfo, Eduardo Ferna´ndez, Daniel Alva´rez, Olga Torres, Mayra Ramos, Idrissa Leonard, Rolando Pérez, and Agustín Lage. Use of the Humanized Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody h-R3 in Combination With Radiotherapy in the Treatment of Locally Advanced Head and Neck Cancer Patients. J of Clinical Oncology 2004; 22 (9): 1646-1654. 38 Melarkode S. Ramakrishnan, ,* Anand Eswaraiah, Tania Crombet, Patricia Piedra, Giselle Saurez, Harish Iyer1 and A.S. Arvind. Nimotuzumab, a promising therapeutic monoclonal for treatment of tumors of epithelial Origin. Mabs 2009 1:1, 41-48. 39 Marta Osorio Rodríguez, Teresa Cruz Rivero, Ramón del Castillo Bahi, Carlos Roca Muchuli, Miguel Azcue Bilbao, Elia Neninger Vinageras, José Alert, Julio Jiménez Galainena, Edmundo Rodríguez, Elías Gracia, Bárbara Mulén, Bárbara Wilkinson, Esther Lucía de Armas, Kirenia Pérez, Idael Pineda,4 Milagros Frómeta, Idrissa Leonard, Vladimir Mullens, Carmen Viada, Patricia Luaces, Olga Torres, Normando Iznaga and Tania Crombet. Cancer Biology and Therapy 2010, 9: 5, 343-349 40 Selenko N, Maidic O, Draxier S, Berer A, Jäger U, Knapp W, Stöckl J. CD20 antibody (C2B8)-induced apoptosis of lymphoma cells promotes phagocytosis by dendritic cells and cross-priming of CD8+ cytotoxic T cells. Leukemia. 2001 Oct;15(10):1619-26. 41 Lee SC, Srivastava RM, López-Albaitero A, Ferrone S, Ferris RL. Natural killer (NK): dendritic cell (DC) cross talk induced by therapeutic monoclonal antibody triggers tumor antigen-specific T cell immunity. Immunol Res. 2011 Aug;50(2-3):248-54. Review 42 Hilchey SP, Hyrien O, Mosmann TR, Livingstone AM, Friedberg JW, Young F, Fisher RI, Kelleher RJ Jr, Bankert RB, Bernstein SH. Rituximab immunotherapy results in the induction of a lymphoma idiotype-specific T-cell response in patients with follicular lymphoma: support for a "vaccinal effect" of rituximab. Blood. 2009 Apr 16;113 (16) : 3809-12.

Resultados:

No procede

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

No Procede

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

No Procede

Sobre la terminacion del estudio

Sección para reflejar eventos que definen la finalización del estudio. Se corresponde con la sección ABOUT STUDY COMPLETION en el formulario en inglés.

Total de incluidos:

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000241

Fecha en que se registra el ensayo:

2017/02/17

Fecha de última actualización:

2017/02/17

Fecha de próxima actualización:

2018/02/17

Ensayo en ingles:

Hacer click aqui [3]