Tratamiento neumonía por SARS CoV- 2 con el anticuerpo monoclonal anti-CD6 itolizumab

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Siglas para el título abreviado:

VICTORIA

Título completo del estudio:

Tratamiento de pacientes graves con neumonía por SARS CoV- 2 con el anticuerpo monoclonal anti-CD6 itolizumab. (COVID-19)

Siglas para título completo:

VICTORIA

Palabras claves:

SARS-CoV -2 itolizumab anti CD6 anticuerpo monoclonal immunomodulador

Identificador(es) del ensayo:

IIC RD-EC 179

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Centro Inmunología Molecular (CIM)

Promotor principal:

Centro de Inmunologia Molecular (CIM)

Otros promotores:

No procede

Participación del CENCEC en el ensayo:

Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:

Centro de Inmunologia Molecular Ministerios de Salud Publica de Cuba (MINSAP)

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:

04/05/2020

Número de referencia en la agencia reguladora:

En trámite

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto sin registrar

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Armando

Apellidos:

Caballero Lopez

Especialidad médica:

Especialista de 1er y 2do grado en Anestesiología y Reanimación

Institución:

Hospital Universitario Arnaldo Milian Castro.

Dirección postal:

Avenida “Arnaldo Milián Castro” e/ Circunvalación y Doble Vía. CP. 50100

Ciudad:

Santa Clara

País:

Cuba

Código postal:

50100

Teléfono:

+53-42270000

Correo electrónico:

caballerol@infomed.sld.cu [1]

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

Villa Clara, Hospital Militar Manuel Piti Fajardo

La Habana, Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri

La Habana, Hospital Salvador Allende

Matanzas, Hospital Militar Mario Muñoz

La Habana, Hospital Ortopédico Frank País

Pinar del Rio, Hopital Leon Cuervo Rubio

La Habana, Hospital Julio Trigo

Matanzas, Hospital Faustino Perez

Camaguey, Hospital Militar Octavio de la Concepcion y la Pedraja

Holguin, Hospital Militar Fermin Valdes Dominguez

Las Tunas, Hospital Ernesto Guevara de la Serna

Santiago de Cuba, Hospital Miltar Joaquin Castillo Duany

Santiago de Cuba, Hospital Juan Bruno Zayas

Datos sobre los comités de ética :

application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document icon

DatosCEI para registro publico.docx [2]

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En ejecución

Estado del reclutamiento:

En reclutamiento

Fecha del primer incluido:

28/03/2020

Fecha del último incluido:

31/07/2020

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Neumonia por Sars-CoV-2

Breve descripción de la(s) intervención(es):

El paciente recibirá dos dosis del anticuerpo monoclonal humanizado Itolizumab, de 200 mg cada una, diluida hasta 200 mL de solución salina, separadas por 72 horas, vía endovenosa, con una velocidad de infusión lenta , no mayor de 30 gotas por minutos lo que significa administrar el producto en 2-3 horas aproximadamente. El producto se administrara en concomitancia con los que están establecidos en el protocolo de tratamiento para la COVID 19, aprobado por el MINSAP.

Código de la condición médica:

Infecciones por Coronavirus

Virus del SRAS

Infecciones por Coronaviridae

Betacoronavirus

Síndrome Respiratorio Agudo Grave

Palabras claves de la condición médica:

COVID-19, SARS-CoV-2

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Código de la intervención:

Anticuerpos Monoclonales Humanizados

Anticuerpos Monoclonales

Infusiones Intravenosas

Palabras claves de la intervención:

Itolizumab

Total de grupos:

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

1. Reducción del deterioro de la función pulmonar en 7 días, medido como: • Tasa de pacientes sin necesidad de aumentar la FiO2 para mantener estable el SO2 y sin necesidad de intubación y(o); • Tasa de pacientes que disminuyen los valores de presión positiva al final de la espiración (PPFE) 2. Reducción de la Tasa de intubación oro-traqueal en 7 días, medida como tasa de pacientes que necesitan de intubación. 3. Reducción de la Tasa de ventilación mecánica no invasiva o invasiva cuando se produce insuficiencia respiratoria, o fallo de ventilación mecánica no invasiva, medida como: • Tasa de pacientes que necesitan ventilación mecánica no invasiva (VMNI). • Tasa de pacientes que necesitan ventilación mecánica invasiva. • Tasa de pacientes con fallo de VMNI. 4. Reducción del tiempo de duración de la ventilación mecánica o tiempo hasta el destete, medido como tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de la ventilación mecánica hasta la fecha de destete. 5. Tasa de pacientes fallecidos en 14 días siguientes al uso del medicamento. Precisar causas de fallecimiento 6. Evaluación de las concentraciones séricas de IL1, IL6 y TNF alfa antes del tratamiento, a las 48, 96 y a las 168 hrs de la administración del itolizumab. (Conservar 1 mL suero a -20° C, manteniendo las normas de Bioseguridad para determinación retrospectiva en el Centro de Inmunología Molecular). 7. Evaluación de los parámetros del score HSH incluyendo: temperatura, visceromegalia, citopenias, triglicéridos, fibrinógeno, ferritina, AAT (TGO), a las 48, 96 y 168 hrs de la administración del itolizumab. 8. Evaluación de proteína C reactiva, y conteo absoluto de linfocitos. 9. Evaluación de los eventos adversos relacionados con el tratamiento. 10. Reducir el periodo del paciente en la terapia intensiva.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad/Eficacia

Variable(s) primaria(s):

Reducción del deterioro de la función pulmonar (Tasa de pacientes sin necesidad de aumentar la FiO2 para mantener estable el SO2 y sin necesidad de intubación y(o) Tasa de pacientes que disminuyen los valores de presión positiva al final de la espiración (PPFE)). Tiempo de medición: 7 días

Variables secundarias:

1. Tasa de incubación oro-traqueal (Tasa de pacientes que necesitan de intubación). Tiempo de medición: 7 días. 2. Tasa de ventilación mecánica no invasiva o invasiva cuando se produce insuficiencia respiratoria, o fallo de ventilación mecánica no invasiva (Tasa de pacientes que necesitan ventilación mecánica no invasiva (VMNI), Tasa de pacientes que necesitan ventilación mecánica invasiva, Tasa de pacientes con fallo de VMNI). Tiempo de medición: pre, 48 horas, 72, 120 y 168 despues de administrado el itolizumab 3. Tiempo de duración de la ventilación mecánica o tiempo hasta el deteste (Tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de la ventilación mecánica hasta la fecha de destete). Tiempo de medición: hasta retirar la ventilación mecánica 4. Tasa de pacientes fallecidos (proporción de pacientes fallecidos del total de pacientes incluidos a los 14 dias de ser incluidos o una vez que se de el alta hospitalaria). Tiempo de medición: 14 días posteriores al tratamiento. 5. Concentraciones séricas de IL1, IL6 y TNF alfa (se reportan en pg/ml según los valores de referencias de los kit comerciales empleados). Tiempo de medición: al inicio, 48, 96 y a las 168 hrs de la administración del itolizumab. 6. Score HSH (Temperatura, visceromegalia, citopenias, triglicéridos, fibrinógeno, ferritina, AAT (TGO). Tiempo de medición: a las 48, 96 y 168 hrs de la administración del itolizumab. 7. Proteína C reactiva, y conteo absoluto de linfocitos (positiva o negativa, variable cualitativa). Tiempo de medición: pre, 48 horas, 72, 120 y 168 8. Eventos adversos relacionados con el tratamiento (según relación de causalidad e intensidad). Tiempo de medición: pre antes de la administración del anticuerpo, durante esta y después mientras el paciente este hospitalizado 9. Tiempo de hospitalización (días en hospital desde la fecha de recibir el tratamiento con el Itolizumab hasta el egreso o fallecimiento en el hospital). Tiempo d emedicion: Al egreso o fallecimiento

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

ninguna

Criterios de inclusión:

• Cualquier género y color de piel • Edad igual o mayor a 18 años • Infección SARS-CoV-2 diagnosticada por RT-PCR o test rápido positivo a la COVID 19 • Neumonía intersticial multifocal confirmada • Necesidad de oxigenoterapia para mantener SO2>93% • Empeoramiento de la afectación pulmonar, definido como uno de los siguientes criterios: o Empeoramiento de la saturación de oxígeno >3 puntos porcentuales o disminución en PaO2 >10%, con FiO2 estable en las últimas 24h. o Necesidad de aumentar FiO2 con el fin de mantener un SO2 estable o nueva necesidad de instalación mecánica en las últimas 24 hrs. o Aumento del número y/o extensión de las áreas pulmonares de consolidación • Expresa voluntariedad del paciente, familiar o testigo imparcial. Alternativamente, el itolizumab se podrá usar en pacientes en los que se sospeche un síndrome de activación de macrófagos, de acuerdo a los siguientes criterios: Necesidad de oxigenoterapia no menor de 6L/min más una de las siguientes condiciones: • Sibilancia o habla entrecortada (no puede contar rápidamente hasta 20 después de una inspiración profunda) • Frecuencia respiratoria mayor de 22 respiraciones por minuto con oxigenoterapia a 6L/min • PO2: Presión parcial de oxígeno arterial <65 mm Hg • Empeoramiento de la imagen radiológica • Fiebre ≥38ºC • Reducción de los valores iniciales de hemoglobina, plaquetas ó neutrófilos ó Hb< 90 g/L, plaquetas<100 x109/L, neutrófilos<1 x109/L ó leucocitos < 4 x109/L. • Disminución de la eritrosedimentación en discordancia con la PCR (eritrosedimentación baja y PCR aumenta o no se modifica) • Aumento del valor inicial de los triglicéridos ó triglicéridos mayor de 3 mmol/L. • Aumento del valor inicial de la ferritina a partir de 500 ng/ml o valor absoluto de ferritina ≥ 2000 ng/ml. • Transaminasa aspartato-aminotransferasa ≥30 UI/L • Aumento del dímero D • Fibrinógeno < 2.5 g/L • Aparición de manifestaciones neurológicas

Criterios de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactando.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

No aplicable

Enmascaramiento:

Abierto

Grupo control:

No controlado

Diseño:

Un solo grupo

Añadir otros detalles del diseño:

N/A

Fase:

N/A. No aplicable

Tamaño de muestra:

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Mayra

Apellidos de la persona a contactar:

Ramos Suzarte

Especialidad de la persona a contactar:

Bioquimica, DrC de la Salud, Profesor Titular

Lugar de trabajo:

Centro Inmunologia Molecular

Dirección:

216 y 15. Atabey Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

+537 2143146

Correo electrónico:

mayra@cim.sld.cu [3]

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Tania

Apellidos de la persona a contactar:

Crombet Ramos

Especialidad de la persona a contactar:

Especialista Segundo Grado Inmunologia. Doctora en Ciencias Medicas

Lugar de trabajo:

Centro Inmunologia Molecular

Dirección:

216 y 15. Atabey

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

+5372143143

Correo electrónico:

taniac@cim.sld.cu [4]

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1. Rodríguez PC, Torres-Moya R, Reyes G, Molinero C, Prada D, Lopez AM, Hernández IM, Hernández MV, Martinez JP, Hernández X, et al. A clinical exploratory study with itolizumab, an anti-CD6 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis. Results Immunol 2012; 2:204-11. 2.Tormo BR, García CA, Chong A, Ochoa C, Faxas ME, Sagaró B, Biberfeld P. Immunohistopatology of cutaneous T-cell lymphomas treated with Tepic ior t1 (anti-CD6) monoclonal antibody. Biotecnología Aplicada 11: 20-24, 1994. • Aruffo A, Bowen MA, Patel DD, Haynes BF, Starling GC, Gebe JA, Bajorath J. CD6-ligand interactions: a paradigm for SRCR domain function? Immunol. Today 1997; 18:498-504. • Bodian DL, Skonier JE, Bowen MA, Neubauer M, Siadak AW, Aruffo A, Bajorath J. Identification of residues in CD6 which are critical for ligand binding. Biochemistry 1997, 36:2637-2641. • Bowen MA, Patel DD, Li X, Modrell B, Malacko AR, Wang WC, Marquardt H, Neubauer M, Pesando JM, Francke U, et al. Cloning, mapping, and characterization of activated leukocyte-cell adhesion molecule (ALCAM), a CD6 ligand. J Exp Med 1995, 81:2213-20. • Gimferrer, I. et al. Relevance of CD6-mediated interactions in T cell activation and proliferation. J. Immunol 2004; 173: 2262–2270. • Hafler DA, Fallis RJ, Dawson DM, Schlossman SF, Reinherz EL, Weiner HL. Immunologic responses of progressive multiple sclerosis patients treated with an anti-T-cell monoclonal antibody, anti-T12. Neurology 1986; 36: 777-784. • Hafler DA, Weiner HL. Immunosuppression with monoclonal antibodies in multiple sclerosis. Neurology1988; 38: 42-47. • Ibanez A, Sarrias MR, Farnos M Gimferrer I, Serra-Pagès C, Vives J, Lozano F. Mitogen-activated protein kinase pathway activation by the CD6 lymphocyte surface receptor. J Immunol 2006, 177:1152-1159. • Kirkman RL, Araujo JL, Busch GJ, Carpenter CB, Milford EL, Reinherz EL, Schlossman SF, Strom TB, Tilney NL. Treatment of acute renal allograft rejection with monoclonal anti-T12 antibody. Transplantation 1983; 36: 620-626. • Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30628. • Nair P, Melarkode R, Rajkumar D, Montero E. CD6 synergistic co-stimulation promoting proinflammatory response is modulated without interfering with the activated leucocyte cell adhesion molecule interaction. Clinical and Experimental Immunology 2010, 162:116-130. • Rasmussen RA, Counts SL, Daley JF, Schlossman SF. Isolation and characterization of CD6- T cells from peripheral blood. J. Immunol 1994; 152:527-536. • Reinherz, E. L., Geha, R., Rappeport, J. M., Wilson, M. Penta, A. C., Hussey, R. E., Fitzgerald, K. A., Daley, J. F., Levine, H., Rosen, E S. and Schlossman, S. F., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982. 79: 6047. • Sarrias, M. R., J. Grønlund, O. Padilla, J. Madsen, U. Holmskov, and F. Lozano. The Scavenger Receptor Cysteine-Rich (SRCR) domain: an ancient and highly conserved protein module of the innate immune system. Crit. Rev. Immunol 2004; 24: 1–37. • Singer NG, Fox DA, Haqqi TM, Beretta L, Endres JS, Prohaska S, Parnes JR, Bromberg J, Sramkoski RM. CD6: expression during development, apoptosis and selection of human and mouse thymocytes. Int. Immunol 2002; 14: 585-597. • Singer, N. G., B. C. Richardson, D. Powers, F. Hooper, F. Lialios, J. Endres, C. M. Bott, and D. A. Fox. Role of the CD6 glycoprotein in antigen-specific and autoreactive responses of cloned human T lymphocytes. Immunology 1996; 88:537. • Whitney GS, Starling GC, Bowen MA, Modrell B, Siadak AW, Aruffo A. The membrane-proximal scavenger receptor cysteinerich domain of CD6 contains the activated leukocyte cell adhesion molecule binding site. J Biol Chem 1995, 270:18187-18190. • Zimmerman AW, Joosten B, Torensma R, Parnes JR, van Leeuwen FN, Figdor CG. Long-term engagement of CD6 and ALCAM is essential for T-cell proliferation induced by dendritic cells. Blood 2006; 107:3212–3220.

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

No procede

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

No procede

Intercambio de datos

Sección para completar los datos relacionados con el plan para el intercambio de datos individuales de los sujetos incluidos en el estudio y otra información sobre el estudio. Se corresponde con la sección DATA SHARING en el formulario en inglés

Plan de intercambio de datos:

Comité De Ética De La Investigación

Sección para completar datos sobre los Comités de Ética de la Investigación que aprobaron el estudio (incluye el Comité de Ética del sitio principal). De cada comité se escribirán los siguientes datos: 1-Nombre (usualmente el mismo nombre del sitio al que pertenece), 2-Estado de la evaluación, 3-Fecha de aprobación del estudio, 4-Dirección postal, 5-Teléfono, 6-Correo electrónico. En cada uno de los campos se adicionará tantos elementos como Comités de Ética haya. Debe tener en cuenta utilizar el mismo orden en cada campo. Si hubo Comité de Ética centralizado, a continuación del nombre se reflejará esta característica indicando los mismos datos. Se corresponde con la sección RESEARCH ETHICS COMMITTEES en el formulario en inglés.

Nombre del Comité de Ética:

Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri

Estado de la evaluación:

Aprobado

Fecha de Estado de la evaluación del Estudio por el Comité de Ética:

27/03/2020

Dirección Postal del Comité de Ética:

Autopista Novia del Mediodía 6 1/2 entre Autopista Nacional y Carretera Central CP. 11 400

Teléfono:

72020430 al 44

Correo:

daniel@ipk.sld.cu

Sobre la terminacion del estudio

Sección para reflejar eventos que definen la finalización del estudio. Se corresponde con la sección ABOUT STUDY COMPLETION en el formulario en inglés.

Total de incluidos:

Fecha de terminación del estudio:

31/07/2020

Fecha de disponibilidad de resultados:

30/11/2020

Fecha de la primera publicación:

13/05/2020

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000311

Fecha en que se registra el ensayo:

2020/05/12

Fecha de última actualización:

2020/08/13

Fecha de próxima actualización:

2021/08/13

Ensayo en ingles:

Hacer click aqui [5]