Seguridad y eficacia de CIMAvax®-EGF en combinación con inhibidores de tirosina quinasa en pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas en estadio avanzado y mutaciones del EGFR

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Título completo del estudio:

Evaluación de la seguridad y eficacia de CIMAvax®-EGF en combinación con inhibidores de tirosina quinasa vs monoterapia con inhibidores de tirosina quinasa como tratamiento a pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas en estadio avanzado y mutaciones del EGFR

Palabras claves:

Cáncer de pulmón, EGFR mutado, CIMAvax-EGF, Inhibidores de tirosina quinasa

Identificador(es) del ensayo:

No procede

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

No procede

Promotor principal:

Centro de Inmunología Molecular (CIM)

Otros promotores:

No procede

Participación del CENCEC en el ensayo:

Control de EC

Fuentes de financiamiento del estudio:

Centro de Inmunología Molecular (CIM) Ministerio de Salud Pública (MINSAP)

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Número de referencia en la agencia reguladora:

En trámite

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto registrado en otra indicación

Instancia que registró el producto:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos

Número de registro sanitario:

B-08-063-L03

Fecha de registro sanitario:

12/06/2008

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Haslen

Segundo nombre:

Hassiul

Apellidos:

Cáceres Lavernia

Especialidad médica:

Especialista de Primer Grado en Oncología

Institución:

Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras (HHA)

Dirección postal:

San Lázaro nro. 701 esq. Belascoaín. Centro Habana.

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

10300

Teléfono:

+53-78761436

Correo electrónico:

hassiul1978@gmail.com [1]

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

La Habana, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR), Dra. Yoana Flores Pérez, Especialista de Primer Grado en Oncología.

Matanzas, Hospital Clínico Quirúrgico Faustino Pérez, Dra. Kirenia Camacho Sosa, Especialista de Segundo Grado en Oncología.

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En Planificación

Estado del reclutamiento:

Sin iniciar reclutamiento

Fecha del primer incluido:

01/07/2021

Fecha del último incluido:

03/07/2023

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Cáncer de Pulmón

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Grupo Experimental: Cimavax-EGF. 2.4 mg por dosis. Las primeras 4 dosis se administrarán cada 14 días y las restantes cada 28 días, combinada con inhibidores de tirosina quinasa (gefitinib 250 mg u osimertinib 80 mg), 1 comprimido por vía oral una vez al día hasta alcanzar el año de tratamiento (15 dosis de Cimavax-EGF), o pérdida del beneficio clínico a criterio del investigador, o aparición de toxicidad inaceptable. CIMAvax-EGFse administrará por vía intramuscular dividido en 4 subdosis, equivalentes a 0.6 mg de EGF en cada sitio de inoculación (las dos regiones deltoides y ambos glúteos). Previo a recibir la primera dosis de la vacuna (72 horas), los pacientes recibirán una dosis única de ciclofosfamida (CMF) 200 mg/m2 por vía intravenosa . Grupo Control: Inhibidores de tirosina quinasa (gefitinib 250 mg u osimertinib 80 mg), 1 comprimido por vía oral una vez al día hasta alcanzar el año de tratamiento, o pérdida del beneficio clínico según criterio del investigador o toxicidad inaceptable.

Código de la condición médica:

Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas

Carcinoma Broncogénico

Neoplasias de los Bronquios

Neoplasias Pulmonares

Neoplasias del Sistema Respiratorio

Neoplasias Torácicas

Enfermedades Pulmonares

Enfermedades Respiratorias

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Código de la intervención:

Inmunoterapia Activa

Factor de Crecimiento Epidérmico

Proteínas Tirosina Quinasas

Gefitinib

Ciclofosfamida

Inyecciones Intramusculares

Administración Intravenosa

Administración Oral

Palabras claves de la intervención:

CIMAvax-EGF, osimertinib

Total de grupos:

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

General: Evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de CIMAvax®-EGF y inhibidores de tirosina quinasa vs la monoterapia con inhibidores de tirosina quinasa, como primera línea de tratamiento a pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas, portadores de mutaciones activadoras del EGFR. Específicos. 1. Determinar la frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el uso de la combinación CIMAvax®-EGF con inhibidores de tirosina quinasa como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP portadores de mutaciones del EGFR. 2. Caracterizar el perfil de eventos adversos relacionados con el uso de la combinación en términos de: frecuencia, intensidad, gravedad, relación de causalidad, conducta ante el evento adverso, y causalidad. 3. Determinar la supervivencia libre de progresión, la respuesta objetiva, la sobrevida global y la calidad de vida tras la combinación de CIMAvax®-EGF e inhibidores de tirosina quinasa vs. inhibidores de tirosina quinasa como primera línea de tratamiento a pacientes con cáncer de pulmón portadores de mutaciones del EGFR. 4. Evaluar el efecto de la combinación sobre la concentración de EGF, la fosforilación del EGFR, la respuesta inmune del paciente (anticuerpos anti-EGF, subpoblaciones infoccitarias, infiltrado inflamatorio, niveles de citoquinas, niveles de expresión de PD-L1) y el perfil de mutaciones en comparación con la línea de base y con el grupo control.. Identificar potenciales biomarcadores predictivos y surrogados de respuesta (mayor SLP) a la combinación de CIMAvax®-EGF e inhibidores de tirosina quinasa vs. inhibidores de tirosina quinasa: concentración basal de EGF, títulos de anticuerpos , expresión de PDL1 infiltración de células inflamatorias, marcadores de inmunosenescencia (subpoblaciones de linfocitos T), patrón de citoquinas y el perfil de mutaciones somáticas del tumor.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad/Eficacia

Hipótesis del EC:

La combinacion de CIMAvax EGF con inhibidores de tirosina quinasa es segura y bien tolerada. El porcentaje de sujetos con eventos adversos (EAs) graves relacionados con el uso de CIMAvax® EGF en combinación con inhibidores de tirosina quinasa es inferior (o igual) a un 30%.

Variable(s) primaria(s):

Porcentaje de individuos con eventos adversos graves relacionados con el uso de CIMAvax® en combinación con inhibidores de tirosina quinasa (Por ciento de pacientes con Eventos adversos cuya gravedad se clasifica como grave y cuya relación de causalidad es definitiva, muy probable, probable o posible). Tiempo de medición: Semanas 0,2,4,6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46,50.

Variables secundarias:

1. Eventos adversos-EA (Tipo de EA (según nomenclatura del a CTC versión 4.0), Duración del EA (Diferencia entre la fecha de inicio y fin del EA), intensidad del EA (leve, moderada y severa), gravedad del EA (Se evaluará según las categorías grave/ no grave), actitud respecto al fármaco de estudio (1. Sin cambio, 2. Modificación de dosis, 3. Interrupción temporal ó 4. Interrupción definitiva), resultado del EA (Recuperado, Mejorado, Persiste, Secuelas), relación causal del EA (Definitiva, Muy Probable, Probable, Posible, No relacionado, Desconocido). Tiempo de medición: Semanas 0,2,4,6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46,50) 2. Supervivencia libre de Progresión (Tiempo desde la aleatorización del paciente en el estudio hasta la progresión o el fallecimiento del paciente). Tiempo de medición: Cada 3 meses durante 1 año. 3. Supervivencia Global (Tiempo desde la aleatorización hasta el fallecimiento o fecha de últimas noticias). Tiempo de medición: Mensualmente durante 1 año. 4. Respuesta objetiva (Según criterios RECIST versión 1.1 clasificada como Respuesta completa, Respuesta parcial, enfermedad estable, enfermedad en progresión). Tiempo de medición: cada 3 meses por un año o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto). 5. Calidad de vida (encuestas de la EORTC validadas para esta enfermedad (QLQ-C30 y QLQ-LC13), además de la evaluación del Performance Status del paciente en cada momento indicado). Tiempo de medición: cada tres meses durante 1 año. 6. Concentración sérica de EGF (pg/mL utilizando el sistema ultramicro-ELISA de cuantificación de EGF (TECNOSUMA, CUBA). Tiempo de medición: Día 0, Día 70, mes 6, 9 y 12 y al momento de la progresión que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto . 7. Inhibición de la fosforilación del EGFR: (Se medirá en % la fracción de fosforilación del EGFR en un momento dado de tiempo comparado con el tiempo inicial del paciente (100% de fosforilación) mediante la técnica de western blot. Tiempo de medición: Día 0, Día 70, mes 6, 9 y 12 y al momento de la progresión que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto). 8. Respuesta de anticuerpos contra EGF (Sobre la base de la respuesta de anticuerpos contra el EGF medidos mediante estudios de ELISA los pacientes podrán clasificarse en: respondedores y no respondedores ( Los criterios para su evaluación final serán: Respondedores: Cuando a los días 84 de iniciado el tratamiento, los valores de densidad óptica sean al menos dos veces mayores al obtenido pre- tratamiento y el título sea al menos el doble del pre-tratamiento (título mayor o igual a 1:4000), No respondedores: Cuando a los días 84 de iniciado el tratamiento, los valores de densidad óptica NO sean al menos dos veces mayores al obtenido pre- tratamiento y el título NO sea al menos el doble del pre-tratamiento (título menor que 1:4000)). Tiempo de medición: Día 0, 70, 84, mes 6, 9 y 12 y al momento de la progresión que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto 9. Niveles de subpoblaciones linfocitarias (mediante la técnica de citometría de flujo se determinará la frecuencia (%) de subpoblaciones celulares (Células T CD4+, CD8+, células T reguladoras y Células T naive). Tiempo de medición: Día 0, D 70, mes 6, 9 y 12 y al momento de la progresión que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto. 10. Infiltrado de células inflamatorias (mediante las técnicas habituales para determinación de los niveles de plaquetas, neutrófilos y linfocitos, se determinará el número de células por campo y se calculará la razón neutrófilo / linfocito (NLR) y plaqueta / linfocito (PLR). Tiempo de medición: antes del tratamiento y al momento de la progresión tumoral que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto. 11. Niveles de citoquinas inflamatorias (mediante la técnica de luminex se determinará patrón de citoquinas (TGF alfa, HB-EGF, HGF, IL-4, IL-6, IL-8, CRP). Tiempo de medición: Día 0, D70, mes 6, 9 y 12 y al momento de la progresión que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto). 12. Perfil de mutaciones del tumor (Se medirá mediante el método de PCR (polimerase chain reaction). Tiempo de medición: antes del tratamiento y al momento de la progresión tumoral que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto . 13. Nivel de expresión de PD-L1: Se medirá en % mediante la aplicación de técnica de IHC, se clasifica en ≥1 o <1. Tiempo de medición: antes del tratamiento y al momento de la progresión tumoral que se mide a los 3,6,9 y 12 meses o ante cualquier sospecha que se presente fuera del esquema de evaluación propuesto.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

Ninguna

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con confirmación cito/histológica de cáncer de pulmón en estadios avanzados, portadores de mutaciones del EGFR. 2. Pacientes de cualquier sexo y edad mayor o igual de 18 años. 3. Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado para la investigación. 4. Pacientes con estado clínico general según escala de ECOG de 0 a 2. 5. Pacientes con expectativa de vida igual o mayor a 6 meses. 6. Pacientes que posean funcionamiento de órganos definidos por los siguientes parámetros: . Hemoglobina ≥90 g/L . Conteo total de leucocitos ≥ 3.0 x 109/L . Conteo absoluto de neutrófilos ≥1.5 x 109/L . Conteo de plaquetas ≥100 x 109/L . Bilirrubina total: Dentro de límites normales. . TGP y TGO: 2.5 veces el límite normal superior institucional. . Glicemia: Dentro de límites normales para cada institución. . Creatinina: 2.0 veces el límite normal superior institucional. 7. Expectativa de vida de al menos 6 meses.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes portadores de enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, pero no se limitan a: infecciones activas, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca y enfermedades psiquiátricas que impliquen la incompetencia del sujeto. 2. Pacientes con enfermedades autoinmunes o enfermedades crónicas descompensadas. 3. Pacientes con estados alérgicos agudos o historia de reacciones alérgicas severas. 4. Pacientes con metástasis cerebrales u otra lesión neoplásica primaria. 5. Pacientes con historia anterior de enfermedades desmielinizantes o inflamatorias del SNC o periférico. 6. Pacientes con otra enfermedad maligna en los 5 años previos, excepto cáncer de piel (no melanoma). 7. Pacientes que estén recibiendo otro producto en investigación. 8. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. 9. Pacientes en edad fértil que no estén usando un método de anticoncepción adecuado (dispositivos intrauterinos, anticonceptivos hormonales, métodos de barrera o ligadura de trompas). 10. Pacientes con serología positiva para Hepatitis B, C o VIH conocida. 11. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de CIMAvax®-EGF ó a la molécula de inhibidores de tirosina quinasa. 12. Pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Abierto

Grupo control:

Activo

Diseño:

Paralelo

Añadir otros detalles del diseño:

N/A

Fase:

Tamaño de muestra:

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Orestes

Apellidos de la persona a contactar:

Santos Morales

Especialidad de la persona a contactar:

Especialista de Segundo Grado en Farmacología

Lugar de trabajo:

Centro de Inmunología Molecular (CIM)

Dirección:

Calle 216 esq. 15, Atabey, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

+53-72143144

Correo electrónico:

orestesm@cim.sld.cu [2]

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Haslen

Segundo nombre de la persona a contactar:

Hassiul

Apellidos de la persona a contactar:

Cáceres Lavernia

Especialidad de la persona a contactar:

Especialista de Primer Grado en Oncología

Lugar de trabajo:

Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras (HHA)

Dirección:

Calle San Lázaro 701 esq. Belascoaín

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

10300

Teléfono:

+53-78761436

Correo electrónico:

hassiul1978@gmail.com [1]

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394-424. 2. Mok T WY, Thongprasert S, et al. . Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. The New England Journal of Medicine. 2009;361(10):947-57. 3. Gridelli C, Rossi A. EURTAC first-line phase III randomized study in advanced non-small cell lung cancer: Erlotinib works also in European population. J Thorac Dis. 2012;4(2):219-20. 4. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-46. 5. Santarpia MG, N ; Rosell , R. , . Strategies to overcome resistance to tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. . Expert Rev Clin Pharmacol 2015; 8:461–77. 6. Soria JC, Ramalingam SS. Osimertinib in EGFR Mutation-Positive Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2018;378(13):1262-3. 7. Gray JE, Okamoto I, Sriuranpong V, Vansteenkiste J, Imamura F, Lee JS, et al. Tissue and Plasma EGFR Mutation Analysis in the FLAURA Trial: Osimertinib versus Comparator EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor as First-Line Treatment in Patients with EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6644-52. 8. Rodriguez PC, Popa X, Martinez O, Mendoza S, Santiesteban E, Crespo T, et al. A Phase III Clinical Trial of the Epidermal Growth Factor Vaccine CIMAvax-EGF as Switch Maintenance Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3782-90. 9. Garcia B, Neninger E, de la Torre A, Leonard I, Martinez R, Viada C, et al. Effective inhibition of the epidermal growth factor/epidermal growth factor receptor binding by anti-epidermal growth factor antibodies is related to better survival in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with the epidermal growth factor cancer vaccine. Clin Cancer Res. 2008;14(3):840-6.

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

No procede

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

No procede

Intercambio de datos

Sección para completar los datos relacionados con el plan para el intercambio de datos individuales de los sujetos incluidos en el estudio y otra información sobre el estudio. Se corresponde con la sección DATA SHARING en el formulario en inglés

Plan de intercambio de datos:

Comité De Ética De La Investigación

Sección para completar datos sobre los Comités de Ética de la Investigación que aprobaron el estudio (incluye el Comité de Ética del sitio principal). De cada comité se escribirán los siguientes datos: 1-Nombre (usualmente el mismo nombre del sitio al que pertenece), 2-Estado de la evaluación, 3-Fecha de aprobación del estudio, 4-Dirección postal, 5-Teléfono, 6-Correo electrónico. En cada uno de los campos se adicionará tantos elementos como Comités de Ética haya. Debe tener en cuenta utilizar el mismo orden en cada campo. Si hubo Comité de Ética centralizado, a continuación del nombre se reflejará esta característica indicando los mismos datos. Se corresponde con la sección RESEARCH ETHICS COMMITTEES en el formulario en inglés.

Nombre del Comité de Ética:

Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras (HHA)

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR)

Hospital Clínico Quirúrgico Faustino Pérez

Estado de la evaluación:

En evaluación

Fecha de Estado de la evaluación del Estudio por el Comité de Ética:

07/04/2021

Dirección Postal del Comité de Ética:

Calle San Lázaro 701 esq. Belascoaín, Centro Habana, La Habana, CP 10300, Cuba

Calle 29 esq. F. Vedado, Plaza, La Habana, CP 10400, Cuba

Carretera Central Km. 101., Matanzas, CP 40100, Cuba

Teléfono:

+53-78761000

+53-78322578

+53-45247016

Correo:

direccion@hha.sld.cu

docenciainor@inor.sld.cu

bibliotfaustinop.mtz@infomed.sld.cu

Sobre la terminacion del estudio

Sección para reflejar eventos que definen la finalización del estudio. Se corresponde con la sección ABOUT STUDY COMPLETION en el formulario en inglés.

Fecha de terminación del estudio:

31/07/2024

Fecha de disponibilidad de resultados:

31/12/2024

Fecha de la primera publicación:

31/03/2025

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000371

Fecha en que se registra el ensayo:

2021/05/22

Fecha de última actualización:

2021/06/15

Fecha de próxima actualización:

2022/06/15

Ensayo en ingles:

Hacer click aqui [3]