1. Tasa de respuesta objetiva (RC/RP). Tiempo de medición: A la inclusión, a las 4 semanas después de la última dosis del segundo ciclo y en los meses 6, 9 y 12.
2. Supervivencia Global-SV (Tiempo desde la inclusión del paciente en el estudio hasta el fallecimiento del mismo, independientemente de la causa o hasta la fecha de últimas noticias). Tiempo de medición: mes 12.
3. Supervivencia libre de Progresión-PFS (Tiempo desde el inicio de tratamiento hasta la fecha que se considere la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa). Tiempo de medición: mes 12.
4. Duración de la respuesta (tiempo transcurrido desde la fecha en que el paciente alcanza una respuesta con el tratamiento en estudio (RC/RP) hasta la progresión objetiva de la enfermedad o la muerte). Tiempo de medición: hasta el mes 12 en los pacientes que alcancen una respuesta objetiva (RC/RP) con el tratamiento.
Evaluación inmunológica
1. Expansión de las poblaciones de linfocitos T efectores. Tiempo de medición: basal, 24 h de finalizados los ciclos 1 y 2.
2. Células asesinas naturales (NK). Tiempo de medición: basal, 24 h de finalizados los ciclos 1 y 2.
3. Linfocitos T reguladores (Treg). Tiempo de medición: basal, 24 h de finalizados los ciclos 1 y 2.
4. Subpoblaciones de memoria. Tiempo de medición: basal, 24 h de finalizados los ciclos 1 y 2.
5. Parámetros de activación. Tiempo de medición: basal, 24 h de finalizados los ciclos 1 y 2.
Parámetros farmacocinéticos. Se realizará en la etapa II:
1. Biodisponibilidad-F (valor estimado utilizando el sistema Monolix, algoritmo SAEM combinado con código Monte Carlo). Tiempo de medición: después de la primera dosis del ciclo 1 y en la última dosis de los ciclos 1 y 2, con un diseño de datos escasos en bloques de 4 pacientes por diseño de extracción de muestras donde cada paciente tendrá 14 extracciones.
2. Volumen de distribución-V (valor estimado utilizando el sistema Monolix, algoritmo SAEM combinado con código Monte Carlo). Tiempo de medición: después de la primera dosis del ciclo 1 y en la última dosis de los ciclos 1 y 2, con un diseño de datos escasos en bloques de 4 pacientes por diseño de extracción de muestras donde cada paciente tendrá 14 extracciones.
3. Constante de eliminación-k (valor estimado utilizando el sistema Monolix, algoritmo SAEM combinado con código Monte Carlo). Tiempo de medición: después de la primera dosis del ciclo 1 y en la última dosis de los ciclos 1 y 2, con un diseño de datos escasos en bloques de 4 pacientes por diseño de extracción de muestras donde cada paciente tendrá 14 extracciones.
4. Concentración máxima-Cmáx (valor estimado utilizando el sistema Monolix, algoritmo SAEM combinado con código Monte Carlo). Tiempo de medición: después de la primera dosis del ciclo 1 y en la última dosis de los ciclos 1 y 2, con un diseño de datos escasos en bloques de 4 pacientes por diseño de extracción de muestras donde cada paciente tendrá 14 extracciones.
5. Tiempo de vida media-T ½ (valor estimado utilizando el sistema Monolix, algoritmo SAEM combinado con código Monte Carlo). Tiempo de medición: después de la primera dosis del ciclo 1 y en la última dosis de los ciclos 1 y 2, con un diseño de datos escasos en bloques de 4 pacientes por diseño de extracción de muestras donde cada paciente tendrá 14 extracciones.
6. Aclaramiento plasmático- Cl (valor estimado utilizando el sistema Monolix, algoritmo SAEM combinado con código Monte Carlo). Tiempo de medición: después de la primera dosis del ciclo 1 y en la última dosis de los ciclos 1 y 2, con un diseño de datos escasos en bloques de 4 pacientes por diseño de extracción de muestras donde cada paciente tendrá 14 extracciones.
Seguridad
1. Eventos adversos-EA (Ocurrencia de cualquier EA [Si, No], descripción [nombre del EA], duración [ tiempo transcurrido desde la fecha de inicio hasta la fecha de fin del EA], intensidad [Leve, Moderada, Severa, EA que amenaza o incapacita, EA que produce la muerte], gravedad [Grave/serio o No procede (NP)], resultado [recuperado, mejorado, persiste, secuelas], actitud frente al tratamiento [sin cambios, modificación de dosis, interrupción temporal o definitiva del tratamiento en estudio], relación de causalidad [1. Definitiva, 2. Muy Probable, 3. Probable, 4. Posible, 5. No relacionado 6. Desconocido], tratamiento indicado para el EA [medicamentos indicados para contrarrestar el EA], lote del producto [identificación del lote]). Tiempo de medición: cada 1 o 4 horas según se requiera durante la administración del producto, a las 4 semanas después de la última administración recibida, mes 6, 9 y 12.
2. Exámenes de laboratorio-hematológicos (valores de hemoglobina, hematocrito, leucograma con diferencial y conteo de plaquetas). Tiempo de medición: evaluación inicial, a las 4 semanas después de la última administración recibida, mes 6, 9 y 12.
3. Exámenes de laboratorio-hemoquímicos (valores de fosfatasa alcalina, TGO, TGP, creatinina, bilirrubina total y directa). Tiempo de medición: evaluación inicial, a las 4 semanas después de la última administración recibida, mes 6, 9 y 12.
4. Signos vitales (Tension arterial [mmg], Frecuencia Cardiaca [min], temperatura[0C]). Tiempo de medición: cada 1 o 4 horas según se requiera durante la administración del producto, mes 6, 9 y 12.
5. Evaluación de la función cardiaca (resultado del ecocardiograma). Tiempo de medición: a la inclusión, 4 semanas después de finalizado el último ciclo.
6. Resultado del examen físico (Cada sistema se evaluará como Normal, Anormal [dependiendo de los hallazgos], No examinado [si no se realiza]). Tiempo de medición: previo a la administración de cada dosis y 1 hora después, mes 6, 9 y 12.
7. Anticuerpos contra la muteína (Presencia o no). Tiempo de medición: basal, 24 h de finalizados los ciclos 1 y 2.
