Modificación 01 (30/11/18)
Surgió a partir de cambios en el proceso productivo en la etapa de purificación y la especificación del IFA. Se declaró la administración de la dosis en función de la concentración del PI. Se verificó la seguridad y la acción antitumoral del producto por lo que se realizó un estudio sobre el efecto antitumoral in vivo y se reanalizaron los resultados del estudio toxicológico realizado. Se actualizó el nombre del director general del CIM, los datos del investigador principal y el investigador promotor.
Modificación 02 (18/01/20)
A partir de los criterios emitidos por los investigadores clínicos en el taller de inicio del ensayo clínico realizado el 17 de diciembre de 2019, se proponen cambios al protocolo aprobado.
Se propuso modificar la descripción del tipo de pacientes a incluir en el estudio en el universo de estudio. Se esclareción que se incluirían pacientes en progresión de su enfermedad, sin alternativa de tratamiento y no en estadios avanzados, como se describía, dado que un paciente en estadios avanzados puede tener diferentes alternativas de tratamiento disponibles dependiendo de la enfermedad de base.
Se amplió el criterio diagnóstico a tumores sólidos (de cualquier localización), dado que se especificaron durante el taller algunas localizaciones con mayor probabilidad de inclusión.
Se modificó el 5to criterio de inclusión relacionado con la expectativa de vida, considerando que se incluirían pacientes en progresión de la enfermedad luego de recibir varias líneas de tratamiento, en los cuales una expectativa de vida de 3 meses permitiría evaluar los objetivos del estudio y no hasta 6 meses como estaba definido en la versión aprobada del protocolo.
Se modificaron términos en los Capítulos de Eventos adversos, Evaluación de la respuesta (se incorporan las variables FR, IMC, antecedentes patológicos personales) y Recolección y Manejo de datos.
Se actualizó la clasificación de Eventos adversos a la versión vigente CTCAE v5 (27/Nov/2017).
En consecuencia, se modificaron los acápites y anexos correspondientes del protocolo (resumen, concepción general, aleatorización, estadística, consentimiento informado y CRD).
Se incluyó al Hospital Hermanos Ameijeiras como sitio clínico. Se actualizó el listado de investigadores participantes. Se actualizó el calendario general del ensayo.
Modificación 03 (31/03/21)
Las modificaciones propuestas surgieron a partir de los criterios emitidos por los investigadores clínicos en el curso del estudio, después de escalar a la dosis de 600 U/kg de peso, y una vez tratados tres pacientes por un evento adverso grave que se presentó en el primer paciente tratado con esta dosis (INOR-02, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, severa, en posible relación con el tratamiento). En reunión realizada el día 24 de marzo de 2021 se analizaron los eventos adversos relacionados o no, con el producto de investigación presentados en los cuatro pacientes incluidos hasta la fecha.
Dado que el diseño del estudio prevía que el próximo nivel de dosis a evaluar (1200 U/kg) duplicaba la dosis del nivel precedente, se consideró adecuado subir de forma lineal a una dosis de 900 U/kg antes de escalar directamente a 1200 U/kg. Administrar una dosis intermedia ofrecería mayor seguridad para los pacientes, pues se estaría escalando con una diferencia menor entre dosis.
También se propuso incluir una evaluación inmunológica en la cuarta semana de finalizado el tratamiento. Se definió, además, para definir el escalado al próximo nivel, contemplar el cumplimiento del 70% de la dosis prevista en el primer ciclo (equivalente a 9 dosis), en caso de interrupciones definitivas del tratamiento por causas diferentes a la presencia de un EAG.
Tomando en cuenta que en los pacientes se había presentado irritación del endotelio vascular, en posible relación con la administración de la solución de Muteína con alto nivel de acidez y que esta irritación podía prevenirse diluyendo la solución e infundiendo a goteo lento para que se neutralizara el pH, se propuso que el tiempo de administración de la Muteína de IL-2 no alfa, por vía intravenosa con jeringa perfusora o bomba de infusión de forma continua, fuera en un tiempo entre 15-30 minutos. Así mismo, se propuso incrementar hasta 100 ml el volumen de dextrosa 5%, en que se diluía el producto en investigación.
En consecuencia, se modificaron los acápites y anexos correspondientes del protocolo (resumen, introducción, concepción general, tratamiento, evaluación de la respuesta, estadística, CI, CRD y cronograma de evaluación del paciente).
A partir de las nuevas normas de seguridad informática del CIM, en el acápite de aleatorización, se actualizó la forma de completar los datos del paciente aleatorizado en la página web.
Se añadieron las instrucciones para el llenado y corrección de la información según las especificaciones para el CRD electrónico y se actualizó el calendario general del ensayo.
Modificación 04 (24/04/2024)
Las modificaciones propuestas surgen a partir de la realización del taller de actualización el 20/09/23 en el cual se presentaron los resultados inmunológicos de los pacientes incluidos en la etapa I del estudio.
Sobre la base de lo definido en el protocolo previamente aprobado, se propone continuar a la Etapa II con la dosis 1200 UI/Kg. Tal decisión se basa en que los pacientes en este nivel de dosis lograron una expansión de las subpoblaciones linfocitarias, hasta 3 veces respecto al valor inicial, con eventos adversos de intensidad leve o moderada. Basado igualmente en los datos disponibles hasta el momento, en relación con la seguridad de la Muteína de IL-2 no alfa, se propone la administración en régimen de sala abierta.
Se seleccionaron las cohortes para la etapa II. Se propone incluir hasta 17 pacientes en las siguientes tres cohortes: Carcinoma de células claras de riñón/Melanoma, Adenocarcinoma pancreático/Carcinoma de mama triple negativo, Carcinoma de ovario platino resistente. La selección de las cohortes se hizo teniendo en cuenta en primer lugar, las experiencias del uso de la IL-2 (Carcinoma de células claras de riñón/Melanoma) y en el caso del Adenocarcinoma pancreático y el Carcinoma de ovario platino resistente, dado que se corresponden con la indicación de los pacientes tratados a la dosis de 1200 UI/Kg, que mostraron los mejores resultados desde el punto de vista inmunológico y que se corresponden con localizaciones evaluadas por productos de la competencia.
Se modifica el esquema de tratamiento de la Muteína para la etapa II a partir de los resultados obtenidos y a pedido de los investigadores teniendo en cuenta que los pacientes incluidos no tienen otra opción de tratamiento y durante la primera etapa solo recibieron dos ciclos de tratamiento (un curso).
Se incorpora la premedicación antes de la administración de la Muteína con el objetivo de evitar los eventos adversos más frecuentes detectados durante la etapa I como fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos.
Se modifican los acápites y anexos correspondientes del protocolo. Se actualiza el calendario general del ensayo. Se actualiza listado de investigadores del estudio.
Se adiciona al CRDe los Modelos de Cumplimiento del tratamiento y Cumplimiento del ciclo a Momentos no programados teniendo en cuenta que los pacientes pueden recibir más de un curso de tratamiento.
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