Revisiones para Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con quimioterapia más Atezolizumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente recidivante temprano | Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos

--- 19 Julio 2023 - 3:02pm por Gladys
+++ 31 Julio 2023 - 11:22am por ROCHE
-La Habana, Hospital Hermanos Ameijeiras, Dr. Jorge Soriano García, Médico especialista en Oncología
+La Habana, Hospital Hermanos Ameijeiras, Dr. Noyde Batista, Médico especialista en Oncología
-En reclutamiento
+Reclutamiento cerrado
 (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML), hepatopatía venooclusiva y síndrome d
 elisis tumoral (TLS).
+Protocolo v8, 12 Noviembre 2021
+_ Se actualiza guía de manejos de eventos adversos.
+- Se actualiza las indicaciones aprobadas para Atezolizumab
+- Se aclara el proceso de re-screening.
+- Se actualiza el requermiento para el uso de agujas en biópsias.
+Protocolo v9, 12 Noviembre 2021
+. Se han agregado actualizaciones pertinentes de seguridad y eficacia al manual del
+investigador de atezolizumab recientemente revisado (versión 19, con fecha de
+enero de 2023).
+- Se extiende periodo de reclutamiento para pacientes en China.
+- Se aclara el proceso: VENTANA PD-L1.
+- Se actualiza el correo para el repositprio de muestras de biomarcadores.
+- Se añade la descripción técnica de medidas de seguridad para protegar datos personales de participantes
+- Se actualiza el número de centros participantes.
 Protocolo v5, 04 Junio 2020, INOR.
 Protocolo v5, 25 Mayo 2020, HHA.
-Protocolo v7, en trámite, INOR.
+Protocolo v7, 08 septiembre 2021, INOR.
-Protocolo v7, en trámtite, HHA.
+Protocolo v7, 08 septiembre 2021, HHA.
+Protocolo v8;06 Junio 2022 , INOR
+Protocolo v8, 06 Junio 2022, HHA
+Protocolo v9, en trámite , INOR
+Protocolo v9,en trámite HHA

Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con quimioterapia más Atezolizumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente recidivante temprano

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Siglas para el título abreviado:

IMPassion 132 (MO39193)

Título completo del estudio:

ESTUDIO FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR EFICACIA Y SEGURIDAD, DE ATEZOLIZUMAB EN COMBINACIÓN CON QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TEMPRANO TRIPLE NEGATIVO RECURRENTE (METASTATICO O INOPERABLE LOCALMENTE AVANZADO)

Siglas para título completo:

IMPassion 132

Palabras claves:

atezolizumab, doble ciego, fase III, Triple Negativo.

Identificador(es) del ensayo:

MO39193

NCT03371017

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Roche Servicios S.A.

ClinicalTrials.gov

Promotor principal:

Roche Servicios S.A.

Otros promotores:

No procede

Participación del CENCEC en el ensayo:

Servicio parcial

Fuentes de financiamiento del estudio:

Promotor principal - Roche Servicios S.A.

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:

17/11/2017

Número de referencia en la agencia reguladora:

00009

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto registrado en otra indicación

Instancia que registró el producto:

Centro para el Control Estatal de los Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Número de registro sanitario:

B17141L01

Fecha de registro sanitario:

16/10/2017

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Elias

Segundo nombre:

Antonio

Apellidos:

Gracia Medina

Especialidad médica:

Médico especialista de I grado en Oncología

Institución:

Instituto Nacional de Oncología y Radiología (INOR)

Dirección postal:

Calle 29 esquina. F, Vedado, Plaza de la Revolución.

Ciudad:

La Habana.

País:

Cuba.

Código postal:

10400

Teléfono:

+53-53309067

Correo electrónico:

eliasg@inor.sld.cu

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Argelia

Bosnia y Herzegovina

Brasil

Cuba

Finlandia

Francia

Alemania

Hungría

Italia

Kazajstán

República de Corea

México

Marruecos

Panamá

Federación de Rusia

Serbia

Singapur

Sudáfrica

España

Turquía

Reino Unido

Estados Unidos de América

Sitios clínicos:

La Habana, Hospital Hermanos Ameijeiras, Dr. Noyde Batista, Médico especialista en Oncología

Comités de ética:

Comité de Ética de Investigación del Instituto Nacional de Oncología y Radiología (INOR)l, en evaluación.

Comité de Ética de Investigación del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras (CEIHHA), en evaluación.

Datos sobre los comités de ética :

application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document icon

MO39193_Datos CEI_2018.docx

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En ejecución

Estado del reclutamiento:

Reclutamiento cerrado

Fecha del primer incluido:

11/01/2018

Fecha del último incluido:

30/06/2022

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

CÁNCER DE MAMA TEMPRANO TRIPLE NEGATIVO RECURRENTE (METASTATICO O INOPERABLE LOCALMENTE AVANZADO)

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Grupo Atezolizumab (Experimental): Atezolizumab + Gemcitabina/Carboplatino o Capecitabina. Se administrará 1200mg de atezolizumab mediante infusión intravenosa (IV) con 1000mg/m2 de gemcitabina, seguida de 2 mg/ml/min del ABC objetivo de carboplatino, administrados mediante infusión intravenosa (IV) los días 1 y 8 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas. O 1000mg/m2 de capecitabina dos veces al día, por vía oral, los días 1 a 14, seguido de un período sin medicamento de 7 días en cada ciclo de tratamiento de 3 semanas Grupo placebo (Control): Placebo + Gemcitabina/Carboplatino o Capecitabina Se administrará 1200mg de placebo mediante infusión intravenosa (IV) con 1000mg/m2 de gemcitabina, seguida de 2 mg/ml/min del ABC objetivo de carboplatino, administrados mediante infusión intravenosa (IV) los días 1 y 8 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas. O 1000mg/m2 de capecitabina dos veces al día, por vía oral, los días 1 a 14, seguido de un período sin medicamento de 7 días en cada ciclo de tratamiento de 3 semanas

Código de la condición médica:

Neoplasias de la Mama Triple Negativas

Neoplasias de la Mama

Enfermedades de la Mama

Enfermedades de la Piel

Enfermedades de la Piel y Tejido Conjuntivo

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Código de la intervención:

Anticuerpos Monoclonales Humanizados

Antineoplásicos

Gentamicinas

Carboplatino

Capecitabina

Placebos

Infusiones Intravenosas

Administración Oral

Palabras claves de la intervención:

Atezolizumab

Total de grupos:

2 (atezoliumab y control)

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

Este estudio evaluará la eficacia y seguridad de atezolizumab más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) recurrente, inoperable. Objetivo de eficacia primario: Evaluar la eficacia de atezolizumab más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia. Objetivos de eficacia secundarios: 1. Evaluar la eficacia de atezolizumab más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia. 2. Evaluar los resultados notificados por el paciente (PRO) del estado de salud global (GHS)/calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) asociados con atezolizumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia únicamente, según lo medido por el cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer Core 30 (EORTC QLQ-C30). Objetivos de eficacia exploratorios: 1. Evaluar los PRO de la función y los síntomas relacionados con la enfermedad/tratamiento asociados con atezolizumab más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia, según lo medido por el EORTC QLQ-C30 y su módulo del cáncer de mama (QLQ-BR23). 2. Evaluar cualquier carga del tratamiento que los pacientes puedan experimentar asociada con la adición de atezolizumab a la quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia, según lo medido por un único ítem (GP5: "Me molestan los efectos secundarios del tratamiento") de la subescala de bienestar físico de la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer: Instrumento general de la calidad de vida (FACT-G). 3. Evaluar los servicios sanitarios según lo medido por el cuestionario de 5 niveles y 5 dimensiones de la EuroQoL (EQ-5D-5L), para generar puntajes de servicio para su uso en los modelos económicos de reembolso. Objetivo de seguridad: Evaluar la seguridad de atezolizumab más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia. Objetivos de farmacocinética: Caracterizar la farmacocinética (PK) de atezolizumab cuando se administra con carboplatino/gemcitabina o con capecitabina en pacientes con cáncer de mama. Objetivo de inmunogenicidad: Evaluar la inmunogenicidad de atezolizumab. Objetivos exploratorio de inmunogenicidad: Evaluar los posibles efectos de los ADA. Objetivo de biomaracadores: Evaluar la eficacia y seguridad de atezolizumab más quimioterapia de acuerdo con el estado de ligando de la muerte programada 1 (PD-L1). Objetivos exploratorios de biomarcadores: 1. Evaluar los biomarcadores que son predictivos de la respuesta de atezolizumab (es decir, biomarcadores predictivos), que se asocian con desenlaces independientemente del tratamiento (es decir, biomarcadores de pronóstico), así como los biomarcadores exploratorios farmacodinámicos en el tejido tumoral (por ejemplo, muestras de la selección, en el tratamiento y en la progresión de la enfermedad) y en sangre y su asociación con el estado de la enfermedad y/o respuesta al medicamento del estudio. 2. Evaluar los cambios en los biomarcadores sanguíneos y tisulares durante el tratamiento con quimioterapia +/- atezolizumab. 3. Evaluar si los hallazgos del biomarcador inmunitario de este estudio son congruentes con los hallazgos en otros estudios en TNBC o en otros tipos de tumores.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad/Eficacia

Hipótesis del EC:

Se plantea la hipótesis que la combinación de atezolizumab y quimioterapia aumenta la inmunidad de los linfocitos T tumorales al exponer el sistema inmunitario a altos niveles de antígenos tumorales inducidos por quimioterapia y modular las funciones de los linfocitos T y linfocitos T citotóxicos.

Variable(s) primaria(s):

Supervivencia global-SG (Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa). Tiempo de medición: 30 meses después de incluido el primer paciente.

Variables secundarias:

1. Tasa de supervivencia a 12 meses (Proporción de pacientes vivos 12 meses después de la aleatorización). Tiempo de medición: basal, 12 meses post aleatorización. 2. Tasa de supervivencia a 18 meses (Proporción de pacientes vivos 18 meses después de la aleatorización. Tiempo de medición: basal, 18 meses post aleatorización. 3. Supervivencia libre de progresión-SLP (Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que suceda primero. Se determinará por el investigador de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1)). Tiempo de medición: aproximadamente 36 meses. 4. Tasa de respuesta objetiva-TRO (Proporción de pacientes con una respuesta objetiva, definida a su vez como una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (PR), según lo determinado por el investigador de acuerdo con RECISTS 1.1). Tiempo de medición: Basal; cada 8 semanas durante los primeros 12 meses después de la aleatorización, y luego cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad, abandono voluntario, muerte o terminación del estudio (aproximadamente 36 meses) 5. Duración de la respuesta objetiva-DDR-(Tiempo desde la primera aparición de una respuesta objetiva documentada hasta la progresión de la enfermedad, según lo determinado por el investigador de acuerdo con RECIST 1.1, o hasta la muerte por cualquier causa, lo que suceda primero). Tiempo de medición: Hasta la terminación del estudio, aproximadamente 36 meses. 6. Tasa de beneficio clínico-CBR (Proporción de pacientes con una Respuesta completa (RC), Respuesta Parcial (RP) o Enfermedad Estable (EE) que dura ≥ 6 meses, según lo determinado por el investigador de acuerdo con RECIST 1.1). Tiempo de medición: cada 8 semanas durante los primeros 12 meses después de la aleatorización, y luego cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad, abandono voluntario, muerte o terminación del estudio (aproximadamente 36 meses) 7. Tiempo hasta el deterioro (TTD) del GHS/HRQoL, definido por una disminución mínimamente importante de ≥10 puntos en la escala de GHS/HRQoL (puntos 29, 30) del EORTC QLQ-C30 en dos puntos del tiempo de evaluación consecutivos. 8. Media y cambios medios a partir del punto basal en la función (función física, emocional, social y cognitiva) y los síntomas relacionados con la enfermedad/tratamiento por ciclo de tratamiento, según lo evaluado mediante las escalas funcionales y todos los ítems/escalas de síntomas del EORTC QLQ-C30 y el QLQ-BR23. 9. Proporción de pacientes que reportan cada opción de respuesta en cada punto del tiempo de evaluación del ítem GP5 del FACT-G. 10. Puntajes de los servicios sanitarios del cuestionario EQ-5D-5L. 11. Incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos (EA), gravedad determinada de acuerdo con la versión 4.0 de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v4.0). 12. Cambio con respecto al punto basal en los signos vitales y los hallazgos físicos objetivo. 13. Cambio con respecto al punto basal en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico objetivo. 14. Pico y valor mínimo de las concentraciones de atezolizumab en suero (Cmáx. y Cmín.) en puntos de tiempo específicos durante el tratamiento. 15. Incidencia de los anticuerpos antimedicamentos (ADA) durante el estudio en comparación con la prevalencia de ADA en el punto basal. 16. Relación entre el estado de ADA y los puntos de medición de eficacia, seguridad o PK. 17. Relación entre la expresión de la proteína PD-L1 mediante inmunohistoquímica (ensayo SP142 Ventana®) en el tejido tumoral obtenido en la selección y los desenlaces clínicos (análisis predefinido de acuerdo con los grupos de estratificación de PD-L1, es decir, CI0 en comparación con CI1/2/3). 18. Relación entre los biomarcadores tumorales relacionados con el sistema inmunitario o relacionados con el tipo de enfermedad (incluyendo pero no limitándose a TIL y el grupo de diferenciación CD8) mediante inmunohistoquímica en tejidos tumorales y los desenlaces clínicos. 19. Relación entre el estado PD-L1 medido por distintos ensayos de inmunohistoquímica y los desenlaces clínicos. 20. Relación entre algunos subgrupos moleculares y patrones característicos de genes predefinidos mediante el análisis de expresión del ácido ribonucleico (ARN) en tejidos tumorales y los desenlaces clínicos. 21. Relación entre las mutaciones del ácido desoxirribonucleico (ADN, la carga de mutación evaluada en los tejidos tumorales y los desenlaces clínicos. 22. Relación entre los biomarcadores exploratorios (incluyendo pero no limitándose al ADN, proteínas y citocinas libres circulantes) en plasma tomado antes del tratamiento, durante el tratamiento y en la progresión de la enfermedad, y los desenlaces clínicos. 23.Cambios en los biomarcadores sanguíneos y tisulares bajo el tratamiento con quimioterapia+/-atezolizumab en relación con el desenlace clínico. 24. Correlación de los hallazgos de biomarcadores inmunitarios en muestras de sangre y tejido de este estudio con los hallazgos de otros estudios en TNMC y otros tipos de tumores.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

Ninguna

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico confirmado de cáncer de mama triple negativo (TNBC), siendo localmente recurrente, inoperable y sin posibilidad de tratamiento con intención curativa o es metastásico. 2. Progresión documentada de la enfermedad, dentro de los 12 meses desde el último tratamiento con intención curativa. 3. Paciente si tratamiento con quimioterapia previa o terapia sistémica dirigida para su recurrencia localmente avanzada inoperable o metastásica. Se permite la radioterapia previa para la enfermedad recurrente. 4. Enfermedad medible o no mensurable, como se define en evaluación RECIST 1.1 5. Disponibilidad de un bloque de tumor representativo fijado en formol fijado en parafina (FFPE) (preferido) o al menos 25 portaobjetos no teñidos con un informe de patología asociado, si está disponible 6. Estado de funcionamiento del Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas 8. Función hematológica y de órgano final adecuadas 9. Prueba negativa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Prueba negativa del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). 10. Prueba negativa en total de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) en el examen de detección, o prueba positiva de HBcAb seguida de una prueba negativa de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en el examen de detección. Considerar que la prueba de ADN de VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb positiva 11. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C negativo (VHC) en el examen de detección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en el examen. 12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso de ≤1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio 13. Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de las relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acordar abstenerse de donar esperma

Criterios de exclusión:

Criterio de exclusión: 1. Compresión medular tratada de forma no definitiva con cirugía y/o radiación o compresión medular previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha sido clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización. 2. Metástasis al sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, sin tratar o activamente progresivas. 3. Progresión visceral sintomática o rápida 4. Sin tratamiento previo con antraciclina y taxanos 5. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea 6. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrente (una vez al mes o más frecuentemente) (se permiten pacientes con catéteres permanentes como PleurX®) 7. Dolor relacionado con el tumor no controlado. 8. Hipercalcemia no controlada o sintomática 9. Neoplasias malignas diferentes al TNBC en los 5 años previos a la aleatorización, a excepción de aquellas con riesgo despreciable de metástasis o muerte 10. Enfermedad cardiovascular significativa, dentro de los 3 meses previos a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable 11. Presencia de un ECG anormal clínicamente significativo 12. Infección grave que requiere antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluyendo pero no limitándose a hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. 13. Tratamiento concomitante con terapia antiviral para la infección por el VHB. 14. Procedimiento quirúrgico importante dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio diferente al diagnóstico 15. Tratamiento con terapia de investigación dentro de los 28 días previos a la aleatorización 16. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio Criterios de exclusión relacionados con Atezolizumab: 17. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión 18. Hipersensibilidad conocida o alergia a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab 19. Antecedentes de enfermedad autoinmune 20. Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos 21. Antecedente de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por medicamentos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en el examen de tomografía computarizada (TC) de tórax. Antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación ( fibrosis) está permitido. 22. Tuberculosis activa 23. Recepción de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas previas a la aleatorización o la anticipación de que se requerirá la administración de una vacuna viva atenuada durante el tratamiento con atezolizumab / placebo o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab / placebo 24. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-PD-1 o anticuerpo terapéutico anti-PD-L1 o agentes selectivos a esta vía. 25. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (que incluyen pero no se limitan a los interferones o la interleucina [IL] -2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del medicamento (lo que sea más prolongado) antes de la aleatoriación. 26. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo Criterios de exclusión relacionados con Capecitabina: 27. Incapacidad para tragar comprimidos 28. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa 29. Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) conocida o antecedentes de reacciones graves e inesperadas a la terapia con fluoropirimidina en pacientes seleccionados para recibir capecitabina Criterios de exclusión relacionados con carboplatino / gemcitabina: 30. Hipersensibilidad a compuestos que contienen platino o a cualquier componente de la formulación de carboplatino o gemcitabina en pacientes seleccionados para recibir estos medicamentos.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Enfermos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Tratamiento

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Doble ciego

Grupo control:

Placebo

Diseño:

Paralelo

Añadir otros detalles del diseño:

N/A

Fase:

Tamaño de muestra:

350 a nivel global, 6 en Cuba

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Maria

Segundo nombre de la persona a contactar:

Fernanda

Apellidos de la persona a contactar:

Manavella

Especialidad de la persona a contactar:

Nutricionista

Lugar de trabajo:

Roche Servicios S.A.

Dirección:

Zona franca Ultrapark, Edificio 4.

Ciudad:

La Aurora de Heredia.

País:

Costa Rica

Código postal:

3438-1000

Teléfono:

+506 2298-1585

Correo electrónico:

maria_fernanda.manavella@roche.com

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Maria

Segundo nombre de la persona a contactar:

Fernanda

Apellidos de la persona a contactar:

Manavella

Especialidad de la persona a contactar:

Nutricionista

Lugar de trabajo:

Roche Servicios S.A

Dirección:

Zona Franca Ultrapark. Edificio 4.

Ciudad:

La Aurora de Heredia.

País:

Costa Rica

Código postal:

3438-1000

Teléfono:

+506 2298-1000

Correo electrónico:

maria_fernanda.manavella@roche.com

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365-76. Adams S, Diamond J, Hamilton E, et al. Safety and clinical activity of atezolizumab (anti-PDL1) in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer [abstract]. En: Proceedings of the Thirty-Eighth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium: 2015 Dec 8-12; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(4 Suppl):Abstract Nr P2-11-06. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS15-P2-11-06. Adams S, Diamond J, Hamilton E, et al. Phase Ib trial of atezolizumab in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1009). Adams S, Gray R, Demaria S, et al. 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Resultados:

No procede.

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

Protocolo v3, Nov 2018 1. Cambios en los criterios de inclusión: El criterio de inclusión n.º 4 ha sido revisado para indicar que ya no es necesario que el laboratorio central realice la confirmación de la ausencia de expresión de HER2, ER y PR antes de la aleatorización; los pacientes son elegibles después de la confirmación central o local del estado del receptor triple negativo. Para los pacientes aleatorizados con base en la confirmación local del estado del receptor triple negativo, se requiere la confirmación retrospectiva de la ausencia de expresión de HER2, ER y PR por parte del laboratorio central designado (es decir, después de la aleatorización). o Criterio de inclusión n.º 5: no habrá un número mínimo de ciclos previos de tratamiento con taxanos y antraciclinas antes del reclutamiento. o Criterio de inclusión n.º 8: se han introducido aclaraciones sobre los requisitos mínimos para los portaobjetos sin teñir y las muestras de tumores en el momento del reclutamiento. o Criterio de inclusión n.º 11: se han confirmado los requisitos para periodos mínimos de lavado de 14 días para las transfusiones de sangre y el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). 2. Actualizaciones relevantes de seguridad y eficacia del Manual del investigador de atezolizumab recientemente revisado (versión 14, de octubre de 2018). 3. Se aclaró que actualmente no está prevista la compilación de datos primarios de imágenes tumorales para una futura revisión centralizada e independiente de los puntos de medición de respuesta por parte de un Comité de Revisión Independiente (CRI) 4. Se proporcionaron explicaciones adicionales para aclarar las condiciones y el proceso de rompimiento del ciego en caso de progresión de la enfermedad. 5. Se explicaron los requisitos para la medición de los signos vitales. 6. Se eliminaron las referencias a las mediciones de las concentraciones de capecitabina. 7. Se han aclarado los casos en los que solo un componente del tratamiento del estudio (atezolizumab/placebo o quimioterapia) se interrumpe de forma permanente. 8. Se incluyeron disposiciones para permitir la administración de carboplatino en casos excepcionales de recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) entre >1500 y <2000 x 106/L. 9. Se precisó que las evaluaciones del día 8 de cada ciclo solo se aplican a los pacientes que reciben carboplatino/gemcitabina, y que las pruebas del panel de coagulación del día 1 de cada ciclo solo se aplican a los pacientes que reciben capecitabina. 10. Revisiones menores para mejorar la claridad y corregir incongruencias en la versión 2.0 del protocolo.

Protocolo v4, 26 Agosto 2019: 1. El punto de medición primario del estudio (SG) sigue siendo el mismo; no obstante, se introduce un método de prueba jerárquico para analizar la SG primero en la población con expresión positiva de PD-L1 y luego en la población ITT modificada, o mITT (definido a continuación). La introducción de esta estrategia de análisis jerárquico se basa en los contundentes datos clínicos de IMpassion130 que demuestran el efecto predictivo del estado positivo de PD-L1 en los pacientes con TNBC. El método de análisis jerárquico es habitual en el desarrollo clínico de fármacos y garantiza el control del error tipo I. El análisis primario de la SG en la población con expresión positiva de PD-L1 y la población mITT se llevará a cabo cuando se haya producido el número requerido de 247 eventos de mortalidad en la población con expresión positiva de PD-L1. No se han previsto análisis provisionales de eficacia, y el patrocinador permanecerá cegado en lo que respecta a las asignaciones de tratamiento y al estado de PD-L1 del tumor a lo largo del estudio. Las revisiones periódicas de seguridad por parte del Comité de monitoreo de datos independiente (iDMC) continuarán según el protocolo. 2. La evaluación formal del beneficio en la supervivencia con atezolizumab más quimioterapia en los pacientes con TNBC recurrente e inoperable y exposición positiva de PD-L1 requiere un tamaño de muestra objetivo de unos 330 pacientes con estado positivo de PD-L1 del tumor. A partir de la experiencia del estudio IMpassion130 (tasa de positividad de PD-L1 de ~40 %), se espera que el tamaño actual de la muestra de 350 pacientes arroje unos 140 pacientes con estado positivo de PD-L1 del tumor. Por tanto, para evitar la necesidad de un nuevo ensayo clínico y garantizar que la exposición subsiguiente al tratamiento del estudio se limite a los pacientes con un efecto terapéutico mejorado previsto (como se observa en IMpassion130), se aleatorizará en el estudio a unos 190 pacientes adicionales con un estado positivo de PD-L1 del tumor. De esta manera, el tamaño total de la muestra se incrementará de unos 350 a unos 540 pacientes, lo que permitirá que el estudio tenga la potencia adecuada para el análisis de la SG en la población de unos 330 pacientes con expresión positiva de PD-L1. En el protocolo se incluyen supuestos y características operativas actualizadas que respaldan el nuevo tamaño de la muestra. 3. No obstante, debido a las diferencias entre el diseño del estudio actual de IMpassion132 y el de IMpassion130, incluida la combinación con regímenes quimioterapéuticos (carboplatino/gemcitabina o capecitabina frente a nab-paclitaxel, respectivamente), abordar la cuestión científica de si la población mITT también podría obtener un beneficio significativo en la supervivencia con la administración de atezolizumab más quimioterapia continúa siendo uno de los objetivos importantes del estudio. Como el reclutamiento inicial previsto con respecto a los pacientes con cualquier estado (~350 pacientes) se habría alcanzado (en el marco de la versión 3.0 del protocolo) antes de que se inicie el reclutamiento de pacientes adicionales con expresión positiva de PD-L1 (introducido a través de la enmienda 4.0 al protocolo), el estudio también tendrá suficiente potencia para el análisis de la SG en la población general, además de la población con expresión positiva de PD-L1. Por consiguiente, el punto de medición primario de la SG se analizará de manera jerárquica en la población con expresión positiva de PD-L1, seguida de la población mITT. 4. En consecuencia, las poblaciones de análisis se actualizaron de la siguiente manera: ▪ La subpoblación con expresión positiva de PD-L1 incluirá a todos los pacientes aleatorizados en el estudio (antes y después de la versión 4.0 del protocolo) cuyo tumor presente una expresión de PD-L1 de ≥1%, es decir, CI1/2/3 en el momento de la aleatorización; ▪ La población mITT incluirá a todos los pacientes aleatorizados en el estudio antes de la versión 4.0 del protocolo; ▪ Además, los análisis de sensibilidad de la SG pueden efectuarse en la población que integra el grupo completo de análisis (FAS), definida como todos los pacientes aleatorizados en el estudio (antes y después de la versión 4.0 del protocolo, es decir, todos los pacientes con cualquier estado y los pacientes adicionales con un estado positivo de PD-L1 del tumor); ▪ Se pueden llevar a cabo análisis complementarios de la SG para evaluar la uniformidad del efecto del tratamiento en la población con expresión positiva de PD-L1. 5. La SLP y la TRO seguirán siendo puntos de medición secundarios; sin embargo, se analizarán de manera jerárquica después del punto de medición primario de la SG, primero en la población con expresión positiva de PD-L1 y luego en la población mITT, como parte del análisis jerárquico de los puntos de medición secundarios de la eficacia. 6. Las revisiones adicionales al protocolo IMpassion132 incluyen lo siguiente: • Se añadieron dos nuevos puntos de medición secundarios al protocolo MO39193 (IMpassion132): tasa de respuesta objetiva confirmada (TROC) y duración de la respuesta confirmada (C-DoR). • Se actualizaron las condiciones para el rompimiento del ciego en caso de que haya progresión de la enfermedad. • Se reintrodujeron en el protocolo disposiciones para una posible recogida retrospectiva de los datos de imágenes utilizados para la evaluación de tumores (antes eliminadas en la versión 3.0 del protocolo). • Se eliminaron las referencias a Gitrabin; en el estudio también se permitirá el uso de otras formulaciones (en polvo y líquida) de gemcitabina. • Revisiones menores para mejorar la claridad y corregir las incongruencias en la versión 3.0 del protocolo.

Protocolo v5, 26 Feb 2020: 1. Cambios en el plan de reclutamiento para permitir el reclutamiento de pacientes de China continental. Se han actualizado varias secciones del protocolo y se han agregado secciones nuevas para reflejar el reclutamiento adicional en China. 2. De acuerdo con la versión actual (mayo de 2019) del SmPC de Xeloda, se han actualizado los criterios de inclusión y exclusión (para reflejar los requisitos actuales relacionados con la anticoncepción y el embarazo) y se han agregado los riesgos de exposición a los comprimidos de capecitabina triturados o cortados. 3. Se ha proporcionado una explicación adicional para aclarar las condiciones y el proceso para el rompimiento del ciego en caso de progresión de la enfermedad. Los requisitos revisados se parecen mucho a los descritos en la versión 3.0 del protocolo MO39193. 4. Se han agregado actualizaciones de seguridad y eficacia relevantes del Manual del investigador de atezolizumab revisado recientemente (versión 15, de fecha julio de 2019) y de un anexo al Manual del Investigador (versión 15, anexo 2, de fecha diciembre de 2019).

Protocolo v7, 13 Enero 2021: 1. Se han agregado actualizaciones pertinentes de seguridad y eficacia al manual del investigador de atezolizumab recientemente revisado (versión 17, con fecha de septiembre de 2020). 2. Adición de reacciones adversas severas cutáneas (SCAR, anteriormente un riesgo potencial) al listado de riesgos identificados asociados con atezolizumab. 3. Congruente con la versión actual de la información de seguridad de referencia para carboplatino (resumen de las características del producto con fecha de junio de 2020), se han actualizado los riesgos de exposición a carboplatino para incluir anemia hemoítica con la presencia de anticuerpos serológicos inducidos por el medicamento, leucemia promielocítica aguda y síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML), hepatopatía venooclusiva y síndrome d elisis tumoral (TLS).

Protocolo v8, 12 Noviembre 2021 1_ Se actualiza guía de manejos de eventos adversos. 2- Se actualiza las indicaciones aprobadas para Atezolizumab 3- Se aclara el proceso de re-screening. 4- Se actualiza el requermiento para el uso de agujas en biópsias.

Protocolo v9, 12 Noviembre 2021 1. Se han agregado actualizaciones pertinentes de seguridad y eficacia al manual del investigador de atezolizumab recientemente revisado (versión 19, con fecha de enero de 2023). 2- Se extiende periodo de reclutamiento para pacientes en China. 3- Se aclara el proceso: VENTANA PD-L1. 4- Se actualiza el correo para el repositprio de muestras de biomarcadores. 5- Se añade la descripción técnica de medidas de seguridad para protegar datos personales de participantes 6- Se actualiza el número de centros participantes.

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

Protocolo v3, 3 Mayo 2019, INOR. Protocolo v3, 14 Junio 2019, HHA.

Protocolo v4, 13 Nov 2019, INOR. Protocolo v4, 20 Nov 2019, HHA.

Protocolo v5, 04 Junio 2020, INOR. Protocolo v5, 25 Mayo 2020, HHA.

Protocolo v7, 08 septiembre 2021, INOR. Protocolo v7, 08 septiembre 2021, HHA.

Protocolo v8;06 Junio 2022 , INOR Protocolo v8, 06 Junio 2022, HHA

Protocolo v9, en trámite , INOR Protocolo v9,en trámite HHA

Intercambio de datos

Sección para completar los datos relacionados con el plan para el intercambio de datos individuales de los sujetos incluidos en el estudio y otra información sobre el estudio. Se corresponde con la sección DATA SHARING en el formulario en inglés

Plan de intercambio de datos:

No entrado

Sobre la terminacion del estudio

Sección para reflejar eventos que definen la finalización del estudio. Se corresponde con la sección ABOUT STUDY COMPLETION en el formulario en inglés.

Total de incluidos:

77 a nivel global, 3 en Cuba

Fecha de terminación del estudio:

30/06/2022

Fecha de disponibilidad de resultados:

25/05/2023

Fecha de la primera publicación:

25/12/2023

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000280

Fecha en que se registra el ensayo:

2018/07/10

Fecha de última actualización:

2021/08/18

Fecha de próxima actualización:

2022/08/18

Ensayo en ingles:

Hacer click aqui

Ensayos Registrados

Proceso de Registro

Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con quimioterapia más Atezolizumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente recidivante temprano

Acerca del RPCEC

Recursos útiles