Ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y a doble ciegas para evaluar la inmunogenicidad del candidato vacunal vivo atenuado contra cólera CV638

Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Título completo del estudio:

Ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y a doble ciegas para evaluar la inmunogenicidad del candidato vacunal vivo contra cólera de la cepa atenuada 638 de Vibrio cholerae O1 El Tor Ogawa (CV638), en voluntarios cubanos de 5 a 65 años de edad

Palabras claves:

Ensayo clínico, Fase II, Candidato Vacunal, Cepa atenuada 638, Vibrio cholerae O1. CV638

Identificador(es) del ensayo:

IF/CÓLERA/04

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Instituto Finlay, Centro de Investigación, Desarrollo y Producción de Vacunas

Promotor principal:

Instituto Finlay, Centro de Investigación, Desarrollo y Producción de Vacunas

Otros promotores:

Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIC)

Participación del CENCEC en el ensayo:

Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:

Instituto Finlay, Centro de Investigación, Desarrollo y Producción de Vacunas Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIC) Ministerio de Salud Pública (MNSAP) de Cuba

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:

29/10/2014

Número de referencia en la agencia reguladora:

05-11-14-BA

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto sin registrar

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Jorge

Segundo nombre:

Ernesto

Apellidos:

Pérez Lastre

Especialidad médica:

Especialista de I grado en Pediatria

Institución:

Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”

Dirección postal:

Autopista Novia del Mediodía Km 6½, La Lisa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

601

Teléfono:

+53-72553226

+53-72553286

Correo electrónico:

jorgee@ipk.sld.cu

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

La Habana, Policlínico “Humberto Pulido Humarán” del municipio La Lisa. Dr. Rafael Lopetegui Martínez, Especialista de I grado en Medicina General Integral

La Habana, Policlínico “26 de Julio”, del municipio Playa. Dra. Martha Martínez Ulla, Especialista de I grado en Medicina General Integral

La Habana, Policlínico Victoria Cuba-Angola, del municipio Boyeros. Lic. Rosayma Rivero Méndez. Máster en Urgencias Médicas.

Comités de ética:

Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri-IPK (centralizado para el estudio), 9 de septiembre de 2014

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En Planificación

Estado del reclutamiento:

Sin iniciar reclutamiento

Fecha del primer incluido:

10/11/2014

Fecha del último incluido:

11/01/2015

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Infección por cólera

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Grupo 1 (Estudio): Candidato Vacunal 638 (CV638). Se administrará una dosis del CV638 por vía oral el día 0 y el día 14 se administrará una dosis de placebo por via oral. Grupo 2 (Control): Vacuna Shanchol®. Se administrarán 2 dosis por via oral, una el dia 0 y otra el dia 14.

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Total de grupos:

2

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

Primarios Estimar la capacidad del CV638 para inducir una respuesta significativa de anticuerpos vibriocidas (título >= 640) en individuos de 5 – 65 años de edad. Secundarios 1. Evaluar la seguridad y reactogenicidad de una dosis del CV638 en los 28 días posteriores a su administración. 2. Evaluar la respuesta de anticuerpos vibriocidas de los voluntarios, contra el serotipo Ogawa de V. cholerae a los 14 y 28 días posteriores a la administración de una dosis de CV638. 3. Comparar la respuesta de anticuerpos vibriocidas en frecuencia de seroconversión y magnitud de los títulos que genera una dosis del CV638 vs la que induce un esquema de dos dosis de Shanchol®. 4. Evaluar la excreción fecal de Vibrio cholerae 638 a los días 3, 7, 9 y 14 de administrado el CV638. 5. Evaluar la transmisibilidad de Vibrio cholerae 638 hacia los contactos convivientes de los individuos vacunados a los días 3, 7, 9 y 14 de administrado el CV638.

Tipo de objetivo a evaluar:

Seguridad/Eficacia

Hipótesis del EC:

No procede

Variable(s) primaria(s):

Título de anticuerpos vibriocidas séricos contra Vibrio cholerae de serotipo Ogawa (valor del título). Tiempo de evaluación: 14 días.

Variables secundarias:

Seguridad durante los primeros 28 días. 1. Ocurrencia de Eventos Adversos Graves (si/no). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 2. Descripción del Eventos Adversos Graves (Nombre del Evento Adverso). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 3. Causalidad (evento adverso: relacionado, no relacionado) Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 4. Desenlace (recuperado, recuperado con secuelas, persiste al concluir el estudio, muerte, desconocido). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. Reactogenicidad durante los primeros 28 días. 1. Eventos adversos solicitados (fiebre, cefalea, malestar general, dolor abdominal, meteorismo, nauseas, vómitos, diarreas o deshidratación) (si/no). Tiempo de evaluación: durante 7 días tras la primera administración y 3 tres días después de la segunda. 2. Otros eventos adversos. (si/no). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 3. Descripción del Evento Adverso reportado (nombre del Evento Adverso). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 4. Relación de causalidad del Evento Adverso (relacionado, no relacionado). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 5. Intensidad (leve, moderado, severo). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 6. Inicio del Evento Adverso (día de inicio). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. 7. Duración (diferencia entre las fechas de inicio y terminación del Evento Adverso). Tiempo de evaluación: 28 días después de la primera dosis. Inmunogenicidad 1. Título de anticuerpos vibriocidas séricos contra V. cholerae de serotipo Ogawa. (valor del título). Tiempo de medición: antes, 14 y 28 días después, de la primera administración. Excreción fecal de la cepa 638 de Vibrio cholerae, durante los primeros 14 días 1. Detección de la cepa 638 de Vibrio cholerae en las heces del sujeto vacunado (si/no). Tiempo de evaluación: días 3, 7, 9 y 14 posteriores a la primera dosis. Transmisibilidad de la cepa 638 de Vibrio cholerae, durante los primeros 14 días 1. Detección de Vibrio cholerae 638 en heces del conviviente del sujeto (si/no). Tiempo de evaluación: días 3, 7, 9 y 14 de la primera dosis. 2. Título sérico de anticuerpos vibriocidas del conviviente del sujeto (valor del título). Tiempo de medición: Dia 0, Dia 28.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

5 años

Edad máxima:

65 años

Criterios de inclusión:

1. Voluntario de cualquier sexo, aparentemente sano de 5 a 65 años de edad, cuya condición de salud haya sido establecida por criterio médico mediante anamnesis y examen físico, antes de comenzar el estudio. 2. Voluntariedad expresada mediante consentimiento informado escrito firmado por el (la) sujeto adulto(a) (mayor o igual a 18 años). 3. Voluntariedad expresada mediante consentimiento informado escrito firmado por el padre, la madre o tutor legal del sujeto adolescente o niño(a) de 5 – 17 años. 4. Voluntariedad expresada mediante asentimiento firmado por el (la) sujeto adolescente de 10 – 17 años.

Criterios de exclusión:

1. Voluntarios con título de anticuerpos vibriocidas en suero mayor o igual a 320, cinco días antes de la administración del CV638 o de la vacuna Shanchol®. 2. Voluntarios seropositivos a IgG antitoxina de cólera por medio del método ELISA, cinco días antes de la administración del CV638 o de la vacuna Shanchol®. 3. Enfermedad aguda detectada en la semana previa a la administración del CV638 o de la vacuna Shanchol®. 4. Temperatura axilar mayor o igual a 37,5ºC inmediatamente antes de la administración del CV638 o Shanchol®. 5. Antecedentes personales de enfermedad crónica. 6. Antecedentes de tratamiento inmunosupresor (esteroides sistémicos, citostáticos, etc.) o medicamentos inmunoestimulantes (interferones, factor de transferencia, gammaglobulinas, levamisol, etc.) en los 30 días anteriores, excluyendo los esteroides tópicos o por inhalación. 7. Historia de terapia con inmunoglobulinas o hemoderivados durante los 6 meses anteriores a la administración del CV638 o Shanchol®. 8. Historia de terapia con antibióticos, actual o durante los 10 días previos a la administración del CV638 o Shanchol®. 9. Antecedentes de infección por cólera en los últimos 3 años. 10. Historia previa de inmunización con vacunas contra el cólera. 11. Ser Manipulador de alimentos. 12. Trabajadores de círculos infantiles o con niños menores de 5 años. 13. Historia de reacciones alérgicas a alguno de los componentes de los productos en investigación o del antiácido así como la intolerancia a la leche o la lactosa. 14. Historia de reacciones alérgicas al formaldehido o al tiomersal. 15. Prueba de embarazo positiva en mujeres, adolescentes y niñas post menarcas. 16. Gestación. 17. Lactancia.

Tipo de población:

Niños y Adultos

Tipo de participante:

Voluntarios sanos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Prevención

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Doble ciego

Grupo control:

Activo

Diseño:

Paralelo

Añadir otros detalles del diseño:

N/A

Fase:

2

Tamaño de muestra:

410

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Rodrigo

Segundo nombre de la persona a contactar:

Felipe

Apellidos de la persona a contactar:

Valera Fernández

Especialidad de la persona a contactar:

Médico, especialista de II grado en Microbiología

Lugar de trabajo:

Dpto. de Ensayos Clínicos del Instituto Finlay, Centro de Investigación, Desarrollo y Producción de Vacunas

Dirección:

Ave. 27 No. 19805, La Coronela, La Lisa.

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

53 (7) 271 7911; 53 (7) 208 0986

Correo electrónico:

rvalera@finlay.edu.cu

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Rodrigo

Segundo nombre de la persona a contactar:

Felipe

Apellidos de la persona a contactar:

Valera Fernández

Especialidad de la persona a contactar:

Médico, especialista de II grado en Microbiología

Lugar de trabajo:

Dpto. de Ensayos Clínicos del Instituto Finlay, Centro de Investigación, Desarrollo y Producción de Vacunas

Dirección:

Ave. 27 No. 19805, La Coronela, La Lisa.

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

11600

Teléfono:

53 (7) 271 7911; 53 (7) 208 0986

Correo electrónico:

rvalera@finlay.edu.cu

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1. Ali, M., D. Sur, Y. A. You, S. Kanungo, B. Sah, B. Manna, M. Puri, T. F. Wierzba, A. Donner, G. B. Nair, S. K. Bhattacharya, M. S. Dhingra, J. L. Deen, A. L. Lopez, and J. Clemens. 2013. Herd protection by a bivalent killed whole-cell oral cholera vaccine in the slums of Kolkata, India. Clin.Infect.Dis. 56:1123-1131. 2. Baik, Y. O., S. K. Choi, J. W. Kim, J. S. Yang, I. Y. Kim, C. W. Kim, and J. H. Hong. 2014. Safety and immunogenicity assessment of an oral cholera vaccine through phase I clinical trial in Korea. J.Korean Med.Sci. 29:494-501. 3. Benitez, J. A., L. Garcia, A. Silva, H. Garcia, R. Fando, B. Cedre, A. Perez, J. Campos, B. L. Rodriguez, J. L. Perez, T. Valmaseda, O. Perez, A. Perez, M. Ramirez, T. Ledon, M. D. Jidy, M. Lastre, L. Bravo, and G. Sierra. 1999. Preliminary assessment of the safety and immunogenicity of a new CTXPhi-negative, hemagglutinin/protease-defective El Tor strain as a cholera vaccine candidate. Infect.Immun. 67:539-545. 4. Benitez, J. A., A. J. Silva, B. L. Rodriguez, R. Fando, J. Campos, A. Robert, H. Garcia, L. Garcia, J. L. Perez, R. Oliva, C. A. Torres, and T. Ledon. 1996. Genetic manipulation of Vibrio cholerae for vaccine development: construction of live attenuated El Tor candidate vaccine strains. Arch.Med.Res. 27:275-283. 5. Cedré, B., Y. Viel, T. Rodríguez, Y. Pino, H. García, T. Valmaseda, I. González, I. Delgado, A. Talavera, and J. L. Pérez. 2003. Validación del ensayo Vibriocida colorimétrico para determinar anticuerpos séricos contra cepas candidatas vacunales de Vibrio cholerae. VacciMonitor 12:23-30. 6. Charles, R. C., I. J. Hilaire, L. M. Mayo-Smith, J. E. Teng, J. G. Jerome, M. F. Franke, A. Saha, Y. Yu, P. Kovac, S. B. Calderwood, E. T. Ryan, R. C. Larocque, C. P. Almazor, F. Qadri, L. C. Ivers, and J. B. Harris. 2014. Immunogenicity of a killed bivalent (O1 and O139) whole cell oral cholera vaccine, Shanchol, in Haiti. PLoS.Negl.Trop.Dis. 8:e2828. 7. Chen, W. H., R. N. Greenberg, M. F. Pasetti, S. 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Vibriocidal Antibody Responses to a Bivalent Killed Whole-Cell Oral Cholera Vaccine in a Phase III Trial in Kolkata, India. PLoS.One. 9:e96499. 19. Kar, S. K., B. Sah, B. Patnaik, Y. H. Kim, A. S. Kerketta, S. Shin, S. B. Rath, M. Ali, V. Mogasale, H. K. Khuntia, A. Bhattachan, Y. A. You, M. K. Puri, A. L. Lopez, B. Maskery, G. B. Nair, J. D. Clemens, and T. F. Wierzba. 2014. Mass vaccination with a new, less expensive oral cholera vaccine using public health infrastructure in India: the Odisha model. PLoS.Negl.Trop.Dis. 8:e2629. 20. Khan, I. A., A. Saha, F. Chowdhury, A. I. Khan, M. J. Uddin, Y. A. Begum, B. K. Riaz, S. Islam, M. Ali, S. P. Luby, J. D. Clemens, A. Cravioto, and F. Qadri. 2013. Coverage and cost of a large oral cholera vaccination program in a high-risk cholera endemic urban population in Dhaka, Bangladesh. Vaccine 31:6058-6064. 21. Lagos, R., O. San Martin, S. S. Wasserman, V. Prado, G. A. Losonsky, C. Bustamante, and M. M. Levine. 1999. Palatability, reactogenicity and immunogenicity of engineered live oral cholera vaccine CVD 103-HgR in Chilean infants and toddlers. Pediatr.Infect.Dis.J. 18:624-630. 22. Lamamié de Clairac P, A. N. 2003. En: RuzaTarrio.Manual de Cuidados Intensivos Pediátricos.Ediciones Norma Capitel. 20-4. 23. Losonsky, G. A., J. Yunyongying, V. Lim, M. Reymann, Y. L. Lim, S. S. Wasserman, and M. M. Levine. 1996. Factors influencing secondary vibriocidal immune responses: relevance for understanding immunity to cholera. Infect.Immun. 64:10-15. 24. Luquero, F. J., L. Grout, I. Ciglenecki, K. Sakoba, B. Traore, M. Heile, A. A. Diallo, C. Itama, A. L. Page, M. L. Quilici, M. A. Mengel, J. M. Eiros, M. Serafini, D. Legros, and R. F. Grais. 2014. Use of Vibrio cholerae vaccine in an outbreak in Guinea. N.Engl.J.Med. 370:2111-2120. 25. Luquero, F. J., L. Grout, I. Ciglenecki, K. Sakoba, B. Traore, M. Heile, A. A. Dialo, C. Itama, M. Serafini, D. Legros, and R. F. Grais. 2013. 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Rouzier. 2014. Embracing oral cholera vaccine--shifting response to cholera. N.Engl.J.Med. 370:2067-2069. 36. Pasetti, M. F. and M. M. Levine. 2012. Insights from natural infection-derived immunity to cholera instruct vaccine efforts. Clin.Vaccine Immunol. 19:1707-1711. 37. Peña, M. d. l. A., R. Valera, M. Mirabal, M. Rodríguez, M. Armesto, J. Menéndez, M. Baró, I. Cuevas, R. Estruch, and H. M. García. 2008. Propuesta de un algoritmo para evaluar la causalidad de eventos adversos en los Ensayos Clínicos de Vacunas. VacciMonitor 17:21-26. 38. Pinheiro, J., D. Bates, S. DebRoy, and D. Sarkar. 2011. R Development Core Team. 2010. nlme: linear and nonlinear mixed effects models. R package version 3.1-97. R Foundation for Statistical Computing, Vienna . 39. Rajpara, N., K. Vinothkumar, P. Mohanty, A. K. Singh, R. Singh, R. Sinha, D. Nag, H. Koley, and A. K. Bhardwaj. 2013. 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Modificaciones realizadas al protocolo:

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Ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y a doble ciegas para evaluar la inmunogenicidad del candidato vacunal vivo atenuado contra cólera CV638

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