Capacidad del CV638 para conferir protección contra cepa virulenta homóloga Vibrio cholerae 3008

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Información general.

El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.

Siglas para el título abreviado:

PVSVCHO

Título completo del estudio:

Ensayo clínico fase III, controlado, aleatorizado y a doble ciegas para evaluar la capacidad del Candidato Vacunal vivo atenuado CV638, de la cepa Vibrio cholerae 638 O1 El Tor Ogawa, para prevenir el cólera clínico causado por el reto con la cepa virulenta homóloga Vibrio cholerae 3008

Siglas para título completo:

PVSVCHO

Palabras claves:

Ensayo clínico, Fase III, Candidato Vacunal, Cepa atenuada 638, Vibrio cholerae O1.

Identificador(es) del ensayo:

If/cólera/05

Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:

Instituto Finlay de Vacunas (IFV)

Promotor principal:

Instituto Finlay de Vacunas (IFV)

Otros promotores:

No procede

Participación del CENCEC en el ensayo:

Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:

Instituto Finlay de Vacunas (IFV) Fondo Nacional para la Ciencia y la Innovación (FONCI)

Autorización del inicio.

Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.

Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:

Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

Número de referencia en la agencia reguladora:

En trámite

Estado regulador

Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.

Estado del producto:

Producto sin registrar

Investigador principal

Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.

Primer nombre:

Pedro

Apellidos:

Más Bermejo

Especialidad médica:

Médico especialista de II grado en epidemiología

Institución:

Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" (IPK)

Dirección postal:

Autopista Novia del Mediodía Km. 6½, La Lisa

Ciudad:

Habana

País:

Cuba

Código postal:

11400

Teléfono:

+53-72553121

Correo electrónico:

pmas@ipk.sld.cu

Sitios clínicos participantes

Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.

Países de reclutamiento:

Cuba

Sitios clínicos:

No procede

Comités de ética:

Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”, 6 de diciembre de 2016

Etapa general y Estado de reclutamiento

Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.

Estado del ensayo:

En Planificación

Estado del reclutamiento:

Sin iniciar reclutamiento

Fecha del primer incluido:

06/03/2017

Fecha del último incluido:

20/03/2017

Intervención y condición médica

Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.

Condición médica que se estudia:

Infección por Vibrio cholerae

Breve descripción de la(s) intervención(es):

Se incluirán 60 sujetos en cada grupo. Grupo 1 (experimental): Primera intervención: Todos los sujetos recibirán una dosis oral de 50 ml del CV638 con una concentración de 5,00E+08-5,00E+09 UFC de la cepa viva atenuada 638 de V. cholerae O1 El Tor Ogawa. Segunda intervención: Transcurridos 15 días de la primera intervención, 20 sujetos recibirán 50 ml de una suspensión oral que contiene una dosis la cepa virulenta 3008 V. cholerae O1 El Tor Ogawa, con una concentración de 1- 9,00E+06 UFC. Transcurridos 90 días de la primera intervención, otros 20 sujetos recibirán 50 ml de una suspensión oral que contiene una dosis la cepa virulenta 3008 V. cholerae O1 El Tor Ogawa, con una concentración de 1 – 9,00E+06 UFC. Los 20 sujetos restantes no recibirán la segunda Intervención. Grupo 2 (control): Primera intervención: Todos los sujetos recibirán una dosis oral de 50 ml del Placebo. Segunda intervención: Transcurridos 15 días de la primera intervención, 20 sujetos recibirán 50 ml de una suspensión oral que contiene una dosis la cepa virulenta 3008 V. cholerae O1 El Tor Ogawa, con una concentración de 1- 9,00E+06 UFC. Transcurridos 90 días de la primera intervención, otros 20 sujetos recibirán 50 ml de una suspensión oral que contiene una dosis la cepa virulenta 3008 V. cholerae O1 El Tor Ogawa, con una concentración de 1 – 9,00E+06 UFC. Los 20 sujetos restantes no recibirán la segunda Intervención.

Código de la condición médica:

Cólera

Vibriosis

Infecciones por Bacterias Gramnegativas

Infecciones Bacterianas

Enfermedades Transmitidas por el Agua

Enfermedades Ambientales

Tipo de la intervención:

Biológicos-Vacunas

Código de la intervención:

Vacunas contra el Cólera

Vacunas Atenuadas

Vibrio cholerae O1

Administración oral

Placebos

Total de grupos:

2

Objetivos y Variables

Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.

Objetivos del ensayo:

1. Primarios EFICACIA del CV638 (durante 10 días tras el reto con V. cholerae 3008) 1.1 Determinar la protección contra el cólera clínico, conferida por el CV638 a sujetos adultos sanos, mediante el reto a los 15 días después, con la cepa virulenta V. cholerae 3008 (O1, El Tor, Ogawa). 1.2 Determinar la protección contra el cólera clínico, conferida por el CV638 a sujetos adultos sanos, mediante el reto a los 90 días después, con la cepa virulenta V. cholerae 3008 (O1, El Tor, Ogawa). 2. Secundarios EFICACIA del CV638 (durante 10 días tras el reto con V. cholerae 3008) 2.1 Comparar entre grupos, la proporción de sujetos con cólera clínico moderado o severo. 2.2 Comparar entre grupos, la proporción de sujetos con cólera subclínico (ver definición en acápite 9.4) 2.3 Comparar entre grupos, la frecuencia y el volumen acumulado (peso convertido a volumen) de las deposiciones casi líquidas, l líquidas opacas o líquidas como agua de arroz (grados 3 – 5). 2.4 Evaluar la excreción fecal de V. cholerae O1. INMUNOGENICIDAD DEL CV638 2. 5 Comparar entre grupos, la respuesta sérica de anticuerpos vibriocidas, contra V. cholerae O1 Ogawa, antes y a los 14 días posteriores a la administración del CV638. TOLERABILIDAD DEL CV638 2.6 Evaluar la tolerabilidad de una dosis oral del CV638. 3. Terciarios EFICACIA PROTECTORA 3.1 Describir en cada grupo, la respuesta sérica de anticuerpos vibriocidas, contra V. cholerae (O1, Ogawa), antes y a los 21 días posteriores a la administración del reto con V. cholerae 3008. 3.2 Describir la respuesta de anticuerpos de clase IgG antitoxina antes y a los 21 días tras el reto. 3.3 Explorar la relación entre el título de anticuerpos vibriocidas, 14 días tras la primera intervención, y la protección conferida contra el cólera clínico leve, moderado o severo debido al reto. 3.4 Explorar la relación entre el título de anticuerpos vibriocidas, 14 días tras la primera intervención, y la protección contra la excreción fecal de V. cholerae O1 tras el reto.

Tipo de objetivo a evaluar:

Eficacia

Hipótesis del EC:

El CV638 confiere en adultos protección (eficacia protectora > 0) contra el cólera clínico, tanto a 15 como a 90 días de administrado.

Variable(s) primaria(s):

Cólera clínico (leve, moderado, severo: con cultivo positivo de V. cholerae O1 (celA negativo). Tiempo de medición: Diariamente hasta 10 días después de la segunda intervención.

Variables secundarias:

Variables de eficacia 1. Cólera clínico (moderado, severo: con cultivo positivo de V. cholerae O1 (celA negativo). Tiempo de medición: Diariamente hasta 10 días después de la segunda intervención. 2. Cólera sub-clínico (cultivo positivo de V. cholerae O1 (celA negativo)). Tiempo de medición: Diariamente hasta 10 días después de la segunda intervención. 3. Deposiciones no formadas (grados 3-5) por voluntario y grupo (cantidad de deposiciones en 48 horas) Tiempo de medición: Diariamente hasta 10 días después de la segunda intervención. 4. Peso total de las deposiciones no formadas (grados 3-5) (peso convertido a volumen; 1 g = 1 mL) (valor del peso convertido a volumen; 1 g = 1 mL) Tiempo de medición: Diariamente hasta 10 días después de la segunda intervención. 5. Excreción fecal de la cepa virulenta de V. cholerae O1 (variable binaria:+/-) Tiempo de medición: Diariamente hasta 10 días después de la segunda intervención. 6. Concentración de V. cholerae O1 (celA negativo) en heces por día, voluntario y grupo (valor de la concentración de V. cholerae en UFC) Tiempo de medición: durante 10 días después de la segunda intervención. Variables de seguridad 7. Frecuencia de meteorismo, cefalea, náusea, cólico abdominal, malestar general, vómito y fiebre (Número de voluntarios con síntomas en 24 horas) Tiempo de medición: durante 14 días después de la primera intervención. 8. Frecuencia de eventos adversos no solicitados (Número de voluntarios con síntomas en 24 horas) Tiempo de medición: durante 14 días después de la primera intervención. 9. Intensidad de meteorismo, cefalea, náusea, cólico abdominal, malestar general, vómito y fiebre (leve, moderado, severo) Tiempo de medición: durante 14 días después de la primera intervención 10. Intensidad de eventos adversos no solicitados (leve, moderado, severo) Tiempo de medición: durante 14 días después de la primera intervención. Variables de inmunogenicidad 11. Media geométrica de los títulos de anticuerpos vibriocidas contra V. cholerae O1 Ogawa (valor del título). Tiempo de medición: antes, y a los 14 días posteriores a primera intervención. 12. Seroconversión (número de voluntarios que incrementan 4 veces los valores de los títulos de anticuerpos vibriocidas séricos contra V. cholerae O1 Ogawa) Tiempo de medición: antes, y a los 14 días posteriores a primera intervención. Variables de Tolerabilidad 13. Severidad de meteorismo, cefalea, náusea, cólico abdominal, malestar general, vómito y fiebre. (Ausencia de síntomas severos). Tiempo de medición: durante los primeros 14 días después de la primera intervención. 14. Severidad de eventos adversos no solicitados (Ausencia de síntomas severos). Tiempo de medición: durante los primeros 14 días después de la primera intervención. Otras variables 15. Título de anticuerpos vibriocidas séricos contra V. cholerae O1 Ogawa. (valor del título). Tiempo de medición: antes, y a los 21 días posteriores a la segunda intervención. 16. Título de anticuerpos IgG antitoxina de cólera medidos por ELISA (valor del título por densidad óptica (D.O.)).Tiempo de medición: antes y a los 21 días posteriores a la segunda intervención.

Criterios de selección

Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.

Género:

Masculino/Femenino

Edad mínima:

18 años

Edad máxima:

45 años

Criterios de inclusión:

1. Mujer u hombre de 18 a 45 años de edad. 2. Voluntariedad expresada mediante consentimiento informado escrito firmado por el (la) voluntario(a). 3. Buen estado de salud física y mental establecido por criterio médico mediante anamnesis y examen físico, así como mediante electrocardiograma y los complementarios siguientes: hemograma completo con eritrosedimentación, hemoquímica: glicemia, creatinina, urea, ácido úrico, TGO, TGP, GGT, fosfatasa alcalina, y de orina (cituria), dentro de los parámetros de referencia no clínicamente significativos, antes de comenzar el estudio. 4. Mujer en edad fértil que cumple los siguientes criterios: a. Prueba rápida de embarazo negativa en el chequeo previo, antes de vacunación y antes del reto, b. Concuerda en practicar la abstinencia sexual o usar un método efectivo aprobado de control de natalidad en los 2 meses posteriores a la vacunación, c. Concuerda en continuar estas precauciones durante el estudio y hasta 30 días tras el reto. 5. Hombre en edad fértil que consiente no concebir un hijo en los 30 días posteriores a la vacunación. 6. Sujeto que consiente en no participar en otro estudio clínico durante el período.

Criterios de exclusión:

1. Voluntarios con títulos de anticuerpos vibriocidas mayor o igual a 320, cinco días antes de la administración del CV638 o el Placebo. 2. Voluntarios seropositivos a IgG antitoxina de cólera por ELISA, 10 días antes de la administración del CV638 o el Placebo. 3. Enfermedad aguda detectada en la semana previa a la administración del CV638, el Placebo. 4. Temperatura axilar ≥ 37,5ºC inmediatamente antes de la administración del CV638 o el Placebo. 5. Antecedentes personales de enfermedad crónica, excepto asma e hipertensión arterial compensadas. 6. Antecedentes de tratamiento inmunosupresor (esteroides sistémicos, citostáticos, etc.) o inmunoestimulantes (interferones, factor de transferencia, gammaglobulinas, levamisol, etc.) en los 30 días anteriores, excluyendo los esteroides tópicos o por inhalación. 7. Historia de terapia con inmunoglobulinas o hemoderivados durante los 6 meses anteriores a la administración del CV638 o el Placebo. 8. Historia de terapia con antibióticos, actual o durante los 10 días previos a la administración del CV638, o el Placebo. 9. Antecedentes de cólera en los últimos 3 años. 10. Historia de inmunización con vacunas contra el cólera previo a la primera intervención. 11. Historia de reacciones alérgicas a alguno de los componentes de los productos en investigación o del antiácido, así como la intolerancia a la leche o la lactosa. 12. Historia de reacciones alérgicas a la doxiclicicina, azitrotromicina y ciprofoxacina. 13. Historia de síndrome de Guillain-Barré. 14. Gestación. 15. Lactancia. 16. Electrocardiograma clínicamente anormal en el chequeo previo, definido como ondas Q patológicas o cambios significativos en las ondas ST-T; criterios de hipertrofia ventricular izquierda; y cualquier ritmo no sinusal, excluyendo contracciones aisladas. 17. Anomalía clínica significativa detectada en el examen físico, incluyendo, pero no limitado a murmullo cardíaco patológico, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, o cicatriz abdominal de origen dudoso.

Tipo de población:

Adultos

Tipo de participante:

Voluntarios sanos

Diseño del estudio

Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.

Tipo de estudio:

Intervencional

Propósito primario de la intervención:

Prevención

Aleatorización:

Aleatorizado

Enmascaramiento:

Doble ciego

Grupo control:

Placebo

Diseño:

Paralelo

Añadir otros detalles del diseño:

N/A

Fase:

3

Tamaño de muestra:

120

Contacto para inquietudes generales

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Rodrigo

Segundo nombre de la persona a contactar:

Felipe

Apellidos de la persona a contactar:

Valera Fernández

Especialidad de la persona a contactar:

Médico especialista de II grado en microbiología

Lugar de trabajo:

Unidad de Diseño e Implementación, Departamento de Investigaciones Clínicas, Dirección de Investigaciones Clínicas y Evaluación de Impacto (DIC&EI) del Instituto Finlay de Vacunas

Dirección:

Ave. 21 No. 19810 e/ 198 y 200, Atabey, Playa

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

1600

Teléfono:

+537-2718331

Correo electrónico:

rvalera@finlay.edu.cu

Contacto para inquietudes científicas

Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.

Primer nombre de la persona a contactar:

Rafael

Apellidos de la persona a contactar:

Fando Calzada

Especialidad de la persona a contactar:

Lic. en Bioquímica. Dr en Ciencias Biologicas

Lugar de trabajo:

Área de Enfermedades Infecciosas y Director de Investigaciones, Centro Nacional de Investigaciones Científicas

Dirección:

Ave 25 y 158 N0 15202. Cubanacan, Playa. Apartado Postal 6414

Ciudad:

La Habana

País:

Cuba

Código postal:

12100

Teléfono:

+537-2086548

Correo electrónico:

rafael.fando@cnic.edu.cu

Referencias a publicaciones

Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.

Referencias:

1. Ali M, Sur D, You YA, Kanungo S, Sah B, Manna B, et al. Herd protection by a bivalent-killed-whole-cell oral cholera vaccine in the slums of Kolkata, India. Clinical infectious diseases. 2013:cit009. 2. Clemens J, Holmgren J. When, how, and where can oral cholera vaccines be used to interrupt cholera outbreaks? Cholera Outbreaks: Springer; 2013. p. 231-58. 3. Harris J. F, Ryan, ET, and Calderwood, SB. Cholera Lancet. 2012;379:2466-76. 4. Pitisuttithum P, Cohen MB, Phonrat B, Suthisarnsuntorn U, Bussaratid V, Desakorn V, et al. A human volunteer challenge model using frozen bacteria of the new epidemic serotype, V. cholerae O139 in Thai volunteers. Vaccine. 2001;20(5):920-5. 5. Laporte J-R, Vallvé C. Principios básicos de investigación clínica: AstraZeneca Barcelona; 2001. 6. Cobos-Carbo A, Augustovski F. Declaración CONSORT 2010: actualización de la lista de comprobación para informar ensayos clínicos aleatorizados de grupos paralelos. Medicina clínica. 2011;137(5):213-5. 7. Riegler G, Esposito I. Bristol scale stool form. A still valid help in medical practice and clinical research. Techniques in coloproctology. 2001;5(3):163-4. 8. Herzog C. Successful comeback of the single-dose live oral cholera vaccine CVD 103-HgR. Travel Medicine and Infectious Disease. 2016;14(4):373-7. 9. Charles RC, Hilaire IJ, Mayo-Smith LM, Teng JE, Jerome JG, Franke MF, et al. Immunogenicity of a killed bivalent (O1 and O139) whole cell oral cholera vaccine, Shanchol, in Haiti. PLoS Negl Trop Dis. 2014;8(5):e2828. 10. Sheets RL, Fritzell B, de Ros MTA. Human challenge trials in vaccine development: Strasbourg, September 29–October 1, 2014. Biologicals. 2016;44(1):37-50. 11. Lewis S, Heaton K. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scandinavian journal of gastroenterology. 1997;32(9):920-4. 12. WHO. WHO. Cholera vaccines position paper. Wkly Epidemiol Rec 2010;85:117-28. 13. Chen WH, Greenberg RN, Pasetti MF, Livio S, Lock M, Gurwith Mea. 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Benítez JA, García L, Silva A, García H, Fando R, Cedré B, et al. Preliminary assessment of the safety and immunogenicity of a new CTXΦ-negative, hemagglutinin/protease-defective El Tor strain as a cholera vaccine candidate. Infection and immunity. 1999;67(2):539-45. 22. Garcia HM AG, Cedré B, Valmaceda T, Maestre JL, Días Jidy M, et al. . Selección de cepas atenuadas de Vibrio cholerae para la obtención de candidatos vacunales atenuados orales contra cólera. . Rev Cubana de Med Trop 2005;57(2):92-104. 23. García L DJM, García HM, Rodríguez BL, Fernández, Año G and et al. The Vaccine Candidate Vibrio cholerae 638 Is Protective against Cholera in Healthy Volunteers. . Infection and Immunity. 2005;73(5):3018-24. 24. García HM. Vacuna Cubana contra el cólera en Vacunas Cuba 1959-2008 Rojas Ochoa, F La Habana: Editorial Ciencias Médicas. 2011;Capítulo 17, parte ii:167-80. 25. Fernández RFV. 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Bajaj JK BV, Joshi SG, Damle AS, Kayararte RP, Deshmukh AB. Epidemiology of cholera-a five year study. . J Com Dis 2001;33(4):282-5. 31. Mosley WH AS, Benenson AS, Ahmed A. . The relationship of vibriocidal antibody titre to susceptibility to cholera in family contacts of cholera patients. Bull WHO. 1968;38:777-85. . 32. Mosley WH BA, Barui R. A serological survey for cholera antibodies in rural east Pakistan. 1. The distribution of antibody in the control population of a cholera-vaccine field-trial area and the relation of antibody titre to the pattern of endemic cholera. Bull World Health Organ. 1968;38:327-34. 33. Heaton K, Radvan J, Cripps H, Mountford R, Braddon F, Hughes A. Defecation frequency and timing, and stool form in the general population: a prospective study. Gut. 1992;33(6):818-24. 34. de Nuremberg C. Código de Nuremberg. Recuperado de http://www. bioeticanet. info/documentos/Nuremberg. pdf; 1947. 35. de Nuremberg C. Tribunal Internacional de Nuremberg, 1947. 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Peña MdlA, Valera R, Mirabal M, Rodríguez M, Armesto M, Menéndez J, et al. Propuesta de un algoritmo para evaluar la causalidad de eventos adversos en los Ensayos Clínicos de Vacunas. VacciMonitor. 2008;17(3):21-6. 42. Ochoa-Martínez C, Ayala-Aponte A. MODELOS MATEMÁTICOS DE TRANSFERENCIA DE MASA EN DESHIDRATACIÓN OSMÓTICA MATHEMATICAL MODELS OF MASS TRANSFER IN OSMOTIC DEHYDRATION MODELOS MATEMÁTICOS DE TRANSFERENCIA DE MASA EN DESHIDRATACIÓN OSMÓTICA. CYTA-Journal of Food. 2005;4(5):330-42.

Resultados:

No procede

Modificaciones al protocolo

Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.

Modificaciones realizadas al protocolo:

No procede

Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:

No procede

Inscripción y actualización

Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.

Nombre del registro público:

RPCEC

Código del registro público:

RPCEC00000228

Fecha en que se registra el ensayo:

2016/12/29

Fecha de última actualización:

2017/01/10

Fecha de próxima actualización:

2018/01/10

Ensayo en ingles:

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Ensayos Registrados

Proceso de Registro

Capacidad del CV638 para conferir protección contra cepa virulenta homóloga Vibrio cholerae 3008

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Recursos útiles