Información general. El título abreviado del estudio es aquel con el cuál se puede identificar al ensayo en la práctica diaria y resulta comprensible para todo tipo de público. Deben incluirse los elementos Producto, Indicación, Población y Fase del ensayo. La información de esta sección se corresponde con la sección General lnformation en el formulario en inglés.
Siglas para el título abreviado:
Título completo del estudio:
Evaluación de la eficacia de la administración subcutánea de Jusvinza y Metotrexate como tratamiento de pacientes con artritis reumatoide en actividad moderada. Comparación aleatorizada controlada con placebo y Metotrexate a triple ciego. Estudio ESAR-3
Siglas para título completo:
Palabras claves:
Jusvinza, artritis, inmunomodulador
Identificador(es) del ensayo:
Organización que asignó el(los) otro(s) identificador(es) del ensayo:
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)
Promotor principal:
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), La Habana
Participación del CENCEC en el ensayo:
Fuentes de financiamiento del estudio:
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)
Ministerio de Salud Publica (MINSAP)
Autorización del inicio. Sección para completar los datos relacionados con la autorización o notificación para iniciar el ensayo. Se corresponde con la sección Authorization for beginning en el formulario en inglés.
Instancia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:
Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)
Número de referencia en la agencia reguladora:
Estado regulador Sección para completar los datos relacionados con el estado regulador desde el punto de vista sanitario de la intervención o intervenciones que se estudian en el ensayo.
Estado del producto:
Producto con Autorizo de Uso de Emergencia
Investigador principal Sección para completar los datos relacionados con el investigador principal del estudio. Se corresponde con la sección Principal investigator en el formulario en inglés.
Especialidad médica:
Especialista de Segundo Grado en Reumatología
Institución:
Hospital Clínico Quirúrgico "Diez de Octubre"
Dirección postal:
Calzada 10 de Octubre No. 130 e/. Alejandro Ramírez y Agua Dulce. Municipio Cerro
Sitios clínicos participantes Sección para completar los datos relacionados con los sitios clínicos que participan en el ensayo y los investigadores responsables en cada sitio. Se corresponde con la sección Clinical sites to participate en el formulario en inglés.
Sitios clínicos:
La Habana, Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, Investigador responsable: Dr.C Araceli Chico Capote, Especialista de segundo grado en Reumatología
La Habana, Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas, Investigador responsable: MSc. Yolanda Cruz Gómez, Licenciada en Bioquímica. Master en Ciencias de Laboratorio Clínico
Datos sobre los comités de ética :
Etapa general y Estado de reclutamiento Sección para completar los datos relacionados con la etapa del ensayo y su estado del reclutamiento. Se corresponde con la sección Recruitment status en el formulario en inglés.
Estado del reclutamiento:
Sin iniciar reclutamiento
Fecha del primer incluido:
Fecha del último incluido:
Intervención y condición médica Sección para completar los datos relacionados con la condición médica que se estudia y la descripción de las intervenciones que se evalúan. Se corresponde con la sección Health condition and Intervention en el formulario en inglés.
Condición médica que se estudia:
Breve descripción de la(s) intervención(es):
Grupo Jusvinza (Experimental). Jusvinza+ Metotrexate+Prednisona+Acido fólico.
Jusvinza: 0,5 mg, por vía subcutánea, una vez por semana durante 4 semanas, seguido de una vez cada 4 semanas durante 20 semanas; Metotrexate: 12,5 mg, por vía subcutánea, una vez por semana durante 28 semanas; Prednisona: 7,5 mg diario, por vía oral, durante 28 semanas; Acido fólico: 5 mg, por vía oral, una vez por semana, durante 28 semanas.
Grupo Placebo (Control). Placebo + Metotrexate+Prednisona+Acido folico
Placebo: Por vía subcutánea, una vez por semana durante 4 semanas, seguido de una vez cada 4 semanas durante 20 semanas; Metotrexate: 12,5 mg, por vía subcutánea, una vez por semana durante 28 semanas; Prednisona: 7,5 mg diario, por vía oral, durante 28 semanas; Acido fólico: 5 mg, por vía oral, una vez por semana, durante 28 semanas.
Código de la condición médica:
Artritis Reumatoide
Artritis
Artropatías
Enfermedades Musculoesqueléticas
Tipo de la intervención:
Fármacos (incluyendo placebo)
Código de la intervención:
Antirreumáticos
Prednisona
Ácido Fólico
Inyecciones Subcutáneas
Administración Oral
Palabras claves de la intervención:
Objetivos y Variables Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.
Objetivos del ensayo:
Objetivo General
Evaluar la eficacia terapéutica de la administración subcutánea de Jusvinza en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoide en actividad clínica moderada.
Objetivos específicos
1. Evaluar la respuesta clínica, inmunológica e imagenológica al tratamiento con Jusvinza combinado con metotrexate.
2. Evaluar el impacto en capacidad funcional y en la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide tratados con Jusvinza combinado con metotrexate.
3. Evaluar el perfil de seguridad asociado al tratamiento con Jusvinza combinado con metotrexate.
Tipo de objetivo a evaluar:
Hipótesis del EC:
Basado en que Jusvinza tiene un demostrado efecto anti-inflamatorio y que la combinación con MTX demostró eficacia terapéutica tipo ACR20 en semana 16 de tratamiento de pacientes con AR en el estudio clínico fase II, entonces en la etapa fase III se aplicará una hipótesis que confirme ≥ 15% de superioridad respecto al grupo control tratado con placebo + MTX
Variable(s) primaria(s):
Respuesta clínica tipo ACR20 (Se considera respuesta cuando el paciente presenta disminución de, al menos, un 20% en el número de articulaciones dolorosas y en el número de articulaciones inflamadas. Además, obtención de, al menos, un 20% de mejoría en tres de los siguientes cinco parámetros: 1) Evaluación de la intensidad del dolor por el paciente. Evaluado en escala de 0 a 10, donde 0=sin dolor y 10= máximo dolor; 2) Evaluación del estado global de la actividad de la enfermedad por el paciente (EGP). Evaluado en escala de 0 a 10, donde 0=sin actividad y 10= máximo actividad; 3) Evaluación del estado global de la actividad de la enfermedad por el médico (EGM). Evaluado en escala de 0 a 10, donde 0=sin actividad y 10= máximo actividad; 4) Evaluación de la capacidad funcional del paciente. Evaluado mediante cuestionario Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) en escala de 0 a > 2, donde 0= sin discapacidad y > 2= discapacidad severa23; y 5) Determinación de reactantes de la fase aguda: PCR o VSG). Tiempo de medición: Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 36.
Variables secundarias:
1. Escala DAS28 (Valor que se calcula mediante la fórmula siguiente: DAS28 = 0.56 (raíz cuadrada del número de articulaciones dolorosas) + 0.28 (raíz cuadrada del número de articulaciones inflamadas) + 0.70 (reactante de fase aguda) + 0.014 (EGP)). Tiempo de medición: Semanas 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 36.
2. Actividad clínica de la enfermedad por escala DAS28 (Se clasifica en base al valor del DAS28.: Remisión [< 2,60]; Baja [2,60 a 3,20]; Moderada [3,30 a 5,10]; Alta [≥ 5.20]). Tiempo de medición: Semana 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 36.
3. Respuesta clínica según criterios EULAR (Se clasifica en base a la reducción en el valor basal del índice DAS28 y al nivel de actividad de la enfermedad: Buena [Reducción ≥1,20 y actividad baja]; Moderada [Reducción >0,60 y <1,20 y actividad baja o moderada ó Reducción ≥1,20 y actividad alta o moderada]; Sin respuesta [Reducción <0,60 Reducción <1,20 y actividad alta]). Tiempo de medición: Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 36.
4. Indice de la actividad de la enfermedad clínica-CDAI (Para el cálculo del CDAI se utiliza la fórmula siguiente: CDAI = Articulaciones dolorosas (0-28) + Articulaciones infamadas (0-28) + EGP + EGM y se clasifica como: Remisión [≤ 2,80]; Baja [> 2,80 – 10,00]; Moderada [> 10,00 – 22,00]; Alta [> 22,00]). Tiempo de medición: Semanas 1, 2 y 3
5. Capacidad funcional (Cuestionario HAQ-DI, que clasifica la discapacidad del paciente en: Sin discapacidad [valor 0,000]; Leve a moderada [valor 0,000 a 1,000]; Moderada a severa [valor 1,001 a 2,000]; Severa a muy severa [valor > 2,000]). Tiempo de medición: Semana 0, 1. 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 36.
Criterios de selección Sección para completar los criterios de selección de los sujetos o pacientes que se incluyen en el ensayo (incluye género, edades permitidas, criteros de inclusión y exclusión). Se corresponde con la sección Selection criterias en el formulario en inglés.
Criterios de inclusión:
1.- Diagnóstico de artritis reumatoide con tiempo de evolución mayor o igual a 12 semanas.
2.- Edad comprendida entre 19 y 80 años, ambas inclusive.
3.- Actividad clínica moderada, evaluada por DAS28 > 5,10.
4.- Tener ≥ 3 articulaciones inflamadas.
5.- Valor de PCR ≥ 5,10 mg/dL
6.- Tratamiento con MTX en dosis de 12,5 mg a 25,0 mg durante ≥ 12 semanas consecutivas previas a la inclusión, las últimas 4 semanas en dosis estable y ser considerado refractario al producto.
7.- Parámetros de laboratorio dentro de límites normales (considerando tipo de procesamiento y equipo utilizado en el servicio de laboratorio clínico del CIMEQ) o fuera del límite de normalidad, que a criterio del investigador no resulten clínicamente significativos. Se establecen los siguientes límites inferiores como topes para permitir la inclusión de los pacientes:
a)- Hemoglobina ≥ 8.5 g/L, valor justificado por la actividad de la artritis reumatoide.
b)- Hematocrito 0.28-0.40 en mujeres y 0.28-0.44 en hombres.
c)- Conteo de leucocitos ≥ 3000/microliter = 3 x 109 /L.
d)- Conteo absoluto de neutrófilos ≥ 1500/microliter = 1.5 x 109 /L.
e)- Conteo de plaquetas ≥ 100,000/microliter = 100 x 109 /L.
8.- Haber recibido tratamiento con prednisona (≤ 10 mg como dosis estable) en las últimas 8 semanas previas a la inclusión en el estudio.
9.- Voluntariedad expresa y escrita por el paciente de entrar en el estudio, mediante su firma en el consentimiento de participación.
Criterios de exclusión:
1.- Positivo para virus de la imunodeficiencia humana (VIH).
2.- Artritis reumatoide en actividad leve o severa, según índice DAS28.
3.- Tener < 2 articulaciones inflamadas.
4.- Edad < 19 o > 80 años.
5.- Valor de PCR < 5,10 mg/dL
6.- Dosis previa de metotrexate por debajo de 12,5 mg o menos de 6 meses de tratamiento sin ser considerado refractario al producto.
7.- Dosis estable de prednisona > de 10,0 mg durante las ocho semanas previas.
8.- Sin uso de prednisona en las en las últimas 8 semanas previas a la inclusión en el estudio.
9.- Serología positiva para Hepatitis B o Hepatitis C
10.- Valor de complementario de laboratorio clínico fuera de rango normal y clínicamente relevante.
11.- Tratamiento previo con Jusvinza por cualquier motivo u enfermedad.
12.- Haber participado como paciente incluido en los estudios fase I o fase II.
13.- Serología positiva para SARS-CoV-2 (mientras sea considerada pandemia activa y conlleve manejo diferenciado del sujeto enfermo).
14.- Embarazo, puerperio o período de lactancia.
15.- Paciente femenina en edad fértil, que no emplee métodos contraceptivos efectivos (dispositivos intrauterinos, métodos de barrera o ligadura de trompas) o paciente masculino que no emplee métodos efectivos para evitar la procreación (condón o vasectomía).
16.- Paciente masculino con pareja sexual femenina embarazada.
17.- Tratamiento con otro producto en investigación en el momento de la inclusión.
18.- Tratamiento previo con otra terapia biológica.
19.- Artritis reumatoide complicada (vasculitis sistémica, miocarditis, derrame pericardico con compromiso hemodinámica, derrame pleural con compromiso respiratorio, síndrome antifosfolipido, amiloidosis renal, hepatitis autoinmune, sangramiento digestivo).
20.- Otras enfermedades reumáticas de origen autoinmune que afecten el sistema osteomioarticular.
21.- Consumo mayor que ¼ de botella de ron o una botella de vino o tres cervezas, con una frecuencia mayor que tres veces a la semana.
22.- Paciente drogo-dependiente.
23.- Enfermedad crónica concomitante como insuficiencia renal crónica (IRC), síndrome nefrótico, hepatopatía aguda o crónica, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cardiopatía isquémica descompensada, encefalopatía hipertensiva, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus con descompensación metabólica, insuficiencia arterial periférica aguda y complicaciones en otros órganos como riñón (Kinmestiel – Wilson, IRC, Papilitis necrotizante).
24.- Estados febriles debido a procesos infecciosos o sépticos severos, no asociados a la evolución de la enfermedad.
25.- Enfermedad hematológica. (Leucosis agudas o crónicas, linfoma, discrasias de células plasmáticas, trastornos de la coagulación)
26.- Neoplasia maligna.
27.- Inmunodeficiencia congénita o adquirida en el momento de la inclusión.
28.- Disfunción psicológica intelectual o sensorial que pueda impedir la comprensión y cumplimiento de los requerimientos del estudio según criterio del investigador clínico
Diseño del estudio Sección para completar las características del diseño del estudio. Se corresponde con la sección Study design en el formulario en inglés.
Propósito primario de la intervención:
Añadir otros detalles del diseño:
Contacto para inquietudes generales Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud general del desarrollo del ensayo. Se corresponde con la sección Contact for public queries en el formulario en inglés.
Primer nombre de la persona a contactar:
Apellidos de la persona a contactar:
Especialidad de la persona a contactar:
Doctor en Ciencias Farmacéuticas.
Lugar de trabajo:
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)
Dirección:
Ave 31 e/t 158 y 190. Cubanacan. Playa
Contacto para inquietudes científicas Sección para completar los datos de la persona que puede responder cualquier inquietud científica relacionada con el ensayo. Se corresponde con la sección Contact for scientific queries en el formulario en inglés.
Primer nombre de la persona a contactar:
Apellidos de la persona a contactar:
Especialidad de la persona a contactar:
Doctor en Ciencias Farmacéuticas.
Lugar de trabajo:
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)
Dirección:
Ave 31 e/t 158 y 190. Cubanacan. Playa
Referencias a publicaciones Sección para completar los datos relacionados con las publicaciones que sirven de base al protocolo. Refiera hasta un máximo de 10 referencias.
Referencias:
1. Del Carmen Domínguez M, Cabrales A, Lorenzo N, Padrón G, Gonzalez LJ. Biodistribution and pharmacokinetic profiles of an altered peptide ligand derived from heat-shock proteins 60 in Lewis rats. Cell Stress Chaperones. 2020 Jan;25(1):133-140. doi: 10.1007/s12192-019-01054-3. Epub 2019 Dec 4.
2. van Eden W. Immune tolerance therapies for autoimmune diseases based on heat shock protein T-cell epitopes. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1738): 20160531. doi: 10.1098/rstb.2016.0531. PMID: 29203716; PMCID: PMC5717531.
3. Candia M, Kratzer B, Pickl WF. On Peptides and Altered Peptide Ligands: From Origin, Mode of Action and Design to Clinical Application (Immunotherapy). Int Arch Allergy Immunol. 2016; 170(4):211-233. doi: 10.1159/000448756. Epub 2016 Sep 20. PMID: 27642756; PMCID: PMC7058415.
4. Domínguez MC, Lorenzo N, Barberá A, Darrasse-Jeze G, Hernandez MV, Torres AM et al. An altered peptide ligand corresponding to a novel epitope from heat-shock protein 60 induces regulatory T cells and suppresses pathogenic response in an animal model of adjuvant induced arthritis. Autoimmunity. 2011; 44: 471-82.
5. Barberá A, Lorenzo N, Garrido G et al. APL-1, an altered peptide ligand derived from human heat-shock protein 60, selectively induces apoptosis in activated CD4+ CD25+ T cells from peripheral blood of rheumatoid arthritis patients. Int Immunopharmacol 2013; 17 (4):1075-1083
6. Barberá A, Lorenzo N, van Kooten P, van Roon J, de Jager W, Prada D et al. APL1, an altered peptide ligand derived from human heat-shock protein 60, increases the frequency of Tregs and its suppressive capacity against antigen responding effector CD4+T cells from rheumatoid arthritis patients. Cell Stress and Chaperones. 2016; 21:735–744.
7. Lorenzo N, Altruda F, Silengo L and Dominguez MC. APL-1, an altered peptide ligand derived from heat-shock protein, alone or combined with methotrexate attenuates murine collagen induced arthritis. Clin Exp Med. 2017; 17:209–216.
8. Prada D, Gómez J, Lorenzo N, Corrales O, López A, et al. Phase I Clinical Trial with a Novel Altered Peptide Ligand Derived from Human Heat-Shock Protein 60 for Treatment of Rheumatoid Arthritis: Safety, Pharmacokinetics and Preliminary Therapeutic Effects. J Clin Trials 2018; 8: 339. doi:10.4172/2167-0870.1000339.
9. A. Cabrales-Rico et al. / Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 143 (2017) 130–140.
10. Radu AF, Bungau SG. Management of Rheumatoid Arthritis: An Overview. Cells. 2021 Oct 23; 10(11):2857. doi: 10.3390/cells10112857. PMID: 34831081; PMCID: PMC8616326.
Modificaciones al protocolo Sección para completar los datos relacionados con las modificaciones que puede sufrir el protocolo.
Modificaciones realizadas al protocolo:
Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética:
Intercambio de datos Sección para completar los datos relacionados con el plan para el intercambio de datos individuales de los sujetos incluidos en el estudio y otra información sobre el estudio. Se corresponde con la sección DATA SHARING en el formulario en inglés
Plan de intercambio de datos:
Comité De Ética De La Investigación Sección para completar datos sobre los Comités de Ética de la Investigación que aprobaron el estudio (incluye el Comité de Ética del sitio principal). De cada comité se escribirán los siguientes datos: 1-Nombre (usualmente el mismo nombre del sitio al que pertenece), 2-Estado de la evaluación, 3-Fecha de aprobación del estudio, 4-Dirección postal, 5-Teléfono, 6-Correo electrónico. En cada uno de los campos se adicionará tantos elementos como Comités de Ética haya. Debe tener en cuenta utilizar el mismo orden en cada campo. Si hubo Comité de Ética centralizado, a continuación del nombre se reflejará esta característica indicando los mismos datos. Se corresponde con la sección RESEARCH ETHICS COMMITTEES en el formulario en inglés.
Nombre del Comité de Ética:
Hospital Clínico Quirúrgico "Hermanos Ameijeiras"
Hospital Clínico Quirúrgico "Diez de Octubre"
Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas
Estado de la evaluación:
Aprobado
Aprobado
En Evaluación
Fecha de Estado de la evaluación del Estudio por el Comité de Ética:
08/03/2022
09/03/2022
15/03/2022
Dirección Postal del Comité de Ética:
Calle San Lázaro # 701 esq. a Belascoaín, Municipio Centro Habana, La Habana, CP: 10400, Cuba
Calzada 10 de Octubre No. 130 e/. Alejandro Ramírez y Agua Dulce. Municipio Cerro. La Habana, CP: 10300, Cuba
Calle 216 y 11-B, Reparto Siboney. Municipio Playa, La Habana, CP: 10600, Cuba
Teléfono:
+53-78761000
+53-78786253
+53-78581000
Correo:
hha@infomed.sld.cu
hcqdir@infomed.sld.cu
bcimeq@infomed.sld.cu
Sobre la terminacion del estudio Sección para reflejar eventos que definen la finalización del estudio. Se corresponde con la sección ABOUT STUDY COMPLETION en el formulario en inglés.
Fecha de terminación del estudio:
Fecha de disponibilidad de resultados:
Fecha de la primera publicación:
Inscripción y actualización Sección a completar por el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos (RPCEC). Se corresponde con la sección Registration and Update en el formulario en inglés.
Nombre del registro público:
Código del registro público:
Fecha en que se registra el ensayo:
Fecha de última actualización:
Fecha de próxima actualización:
