Sección para completar los datos relacionados con los objetivos del protocolo y sus variables (incluye operacionalización y tiempos de medición). Se corresponde con la sección Outcomes and Timepoint en el formulario en inglés.
Objetivos del ensayo:
Objetivo general:
Evaluar el mecanismo de acción de la vacuna CIMAvax-EGF® a nivel tumoral y en sangre periférica
Objetivos específicos
1. Determinar el efecto del tratamiento con CIMAvax-EGF® sobre el nivel de activación del EGFR (fosforilación) y sobre diferentes mecanismos de actividad antitumoral como la proliferación, la angiogénesis y la apoptosis.
2. Caracterizar el efecto del tratamiento con CIMAvax-EGF® sobre el infiltrado inmune celular (evaluación de linfocitos CD3, CD8, Treg y B, células mieloides supresoras (MDSC y/o DC), y macrófagos (M1/M2), por técnicas de tinción de inmunofluorescencia multiparamétrica.
3. Evaluar las citocinas relacionadas con la inflamación, así como factores de crecimiento del EGFR en el suero de pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (concentraciones de EGF, TGF alfa, IL-6, IL8, CCL20 , CXCL5 , CCL2, CCL4 , CCL5 , CXCL9, CXCL10).
4. Determinar las mutaciones del EGFR y el KRAS a través de la biopsia líquida.
5. Evaluar las subpoblaciones linfocitarias en periferia, incluyendo: células T CD8 naive, T CD8 efectoras, células T CD4 naive, T CD4 efectoras, células Th17, células T regs, células B CD19+, células TCD4+, células T CD8+, células T CD8+ CD28-, índice CD4/CD8, otras células).
6. Evaluar el polimorfismo del gen del EGF
7. Evaluar las características genéticas del epitelio respiratorio (mediante cepillado) al momento de su inclusión, y durante el tratamiento con la vacuna CIMAvax-EGF®
8. Evaluar la inmunogenicidad de la vacuna (medición de títulos de anticuerpos contra el EGF).
9. Evaluar la respuesta objetiva, la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión.
10. Identificar posibles asociaciones entre los mecanismos efectores de CIMAvax-EGF® y los biomarcadores evaluados y las variables clínicas estudiadas.
11. Evaluar la seguridad de la vacuna terapéutica CIMAvax-EGF® para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados (IV).
Tipo de objetivo a evaluar:
Otro tipo de objetivo:
Evaluar el mecanismo de acción de la vacuna CIMAvax-EGF® a nivel del tumoral y en sangre periférica.
Hipótesis del EC:
La vacuna CIMAvax-EGF® presentará actividad antitumoral a través de la inhibición de la activación del EGFR, de la proliferación y la angiogénesis, así como la inducción de apoptosis. Como consecuencia del bloqueo de la señalización del EGFR, también se favorecerá el incremento de un infiltrado celular inflamatorio anti-tumoral. A nivel de sangre periférica, se incrementará la expresión de citocinas y quemoquinas que favorecen una respuesta inmune con actividad anti-tumoral (aumento del infiltrado de linfocitos T CD8 +, disminución del infiltrado de células T regulatorias y células mieloides supresoras).
Variable(s) primaria(s):
1- Activación del EGFR, la proliferación celular, la apoptosis y la angiogénesis (en biopsia tumoral medido por técnicas de tinción de inmunofluorescencia multiparamétrica) Tiempo de medición: Al inicio, 6 meses y 24 meses.
2- Infiltrado inflamatorio celular (medición de linfocitos CD3, CD8, Treg y B, células mieloides supresoras (MDSC y/o DC), macrófagos (M1/M2), así como de la expresión de PD medido por técnicas de tinción de inmunofluorescencia multiparamétrica). Tiempo de medición: Al inicio, 6 meses y 24 meses.
3- Mutaciones del EGFR, KRAS y polimorfismo del gen del EGF (medición por biopsia líquida). Tiempo de medición: Al inicio
4- Citocinas y factores de crecimiento del EGFR (concentraciones de EGF, TGF alfa, IL-6, IL8, CCL20, CXCL5, CCL2, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10 través de la tecnología de Luminex usando kit de ELISAS. En el caso del EGF en suero se medirá a través de un sistema de ELISA comercial) Tiempo de medición:6 y 24 meses
5- Características genéticas del epitelio bronquial (se evaluará mediante cepillado nasal). Tiempo de medición: Al inicio, 6 y 24 meses
6- Concentración de EGF y Respuesta de anticuerpos vs EGF. (concentraciones de Ac vs EGF por medio de un ensayo ELISA), Tiempo de medición: Al inicio, 6 meses y 24 meses
7- Subpoblaciones linfocitarias en las células mononucleares periféricas circulantes-PBMC (Cuantificación de células T CD8 naive, T CD8 efectoras, células T CD4 naive, T CD4 efectoras, células Th17, células T regs, células B CD19+, células TCD4+, células T CD8+, células T CD8+ CD28-, índice CD4/CD8, otras células se purificarán con el reactivo Ficoll-Paque PLUS (AmershamBiosciences), mediante gradiente de densidad posterior a la centrifugación). Tiempo de medición: Al inicio, 6 meses y 24 meses
8- Supervivencia global (Tiempo desde la fecha de inclusión en el estudio hasta la fecha del fallecimiento. En caso de no tener la certeza del fallecimiento del paciente se recogerá el tiempo transcurrido hasta la fecha en que se registran en la historia clínica las últimas noticias del paciente). Tiempo de medición: 24 meses.
9- Supervivencia libre de progresión (Tiempo desde la fecha de inclusión en el estudio hasta la fecha de progresión de la enfermedad, o muerte por cualquier causa). Tiempo de medición: cada 3 meses, durante 24 meses.
Variables secundarias:
1. Respuesta objetiva (Se realiza utilizando los criterios RECIST y se clasifica como Respuesta completa, Respuesta parcial, Enfermedad estable o Progresión de enfermedad). Tiempo de medición: Al inicio y cada 3 meses durante 24 meses.
2. Eventos Adversos- EA (se medirá teniendo en cuenta Tipo de EA (Enfermedad del sistema dermatológico, Enfermedad del sistema gastrointestinal, Enfermedad del sistema respiratorio, general, y otros), Duración del EA (tiempo desde el inicio del EA hasta el fin del EA), Intensidad del EA (grado 1 o leve, Grado 2 o moderado. Grado 3 o severo, Grado 4 o Evento adverso con riesgo de mortalidad o de discapacidad y Grado 5 o Muerte asociada con un evento adverso), Relación de causalidad (causalidad definitiva, muy probable, probable, posible, no relacionado, desconocido), Gravedad (no grave/no serio, requiere hospitalización, prolonga la hospitalización, resulta una discapacidad, amenaza la vida, provoca la muerte), Actitud frente al tratamiento (sin cambios, modificación de dosis, interrupción temporal, interrupción definitiva), Resultado del EA (recuperado sin secuela, secuela que no requiere tratamiento, secuela que requiere tratamiento, muerte)). Tiempo de medición: Desde el inicio del tratamiento hasta los 24 meses
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