| 3 March 2021 - 8:31pm by Gladys | 23 June 2022 - 5:17pm by FINLAY | ||
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Se actualizo la modificacion realizada al protocolo para la disminucion del periodo de seguimiento de los sujetos debido a la aparicion de un evento intercurrente. Se actualizaron los resulatdos finales del analisis estadistico. | |||
| Changes to Palabras claves | |||
| - | vacuna COVID-19, SRAS-CoV-2, SOBERANA 02, FaseIII. | + | vacuna COVID-19, SARS-CoV-2, SOBERANA 02, FaseIII. |
| Changes to Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora | |||
| - | + | 2021-03-03 00:00:00 | |
| Changes to Plan de intercambio de datos | |||
| - | No | + | Si |
| Changes to Descripción del Plan de intercambio de datos | |||
| + | El protocolo de estudio y otros documentos del ensayo, incluyendo el plan de análisis estadístico, el consentimiento informado y los reportes intermedios y finales estarán disponibles posterior a la publicación de los resultados.
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| + | Cualquier interés adicional debe solicitarse a mariaeugenia@ipk.sld.cu or vicente.verez@finlay.edu.cu. Estas propuestas serán revisadas y aprobadas por el promotor y el investigador
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| Changes to Enlace donde encontrar la información adicional | |||
| - | + | https://www.finlay.edu.cu/blog/category/sala-cientifica/ | |
| Changes to Total de incluidos | |||
| - | + | 44031 | |
| Changes to Flujo de participantes | |||
| - | + | Entre el 4/3/21 y el 31/03/2021 se evaluaron 45184 sujetos, incluidos 44031 (97.4%), en el grupo Placebo: 14675, grupo experimental 1: 14679, Grupo experimental: 2: 14677. Sujetos no incluidos 1153, en general, las causas principales de no inclusión fueron: No criterio de inclusión: 41, No voluntariedad: 191, Criterio de exclusión: 766, Otras causas: 15
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| + | |||
| + | Los 44031 sujetos incluidos en la población ITT, recibieron la primera dosis del esquema previsto en el protocolo, que representa el 100%. De ellos 43268 recibieron las dos primeras dosis del esquema previsto en el protocolo, lo que representa el 98.3 % del total de incluidos y del esquema de 3 dosis, recibieron las 3 dosis planificadas un total de 13979 sujetos (95.2%).
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| + | |||
| + | Grupo Placebo: 14675, incluidos en analisis de eficacia: 13 070
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| + | Grupo de 2 dosis: 14679, incuidos en analisis de eficacia: 12 610
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| + | Grupo de 3 dosis: 14 677, incuidos en analisis de eficacia: 13 843 | ||
| Changes to Características basales | |||
| + | Las características demográficas y de base de toda la muestra incluida se resumen en la Tabla 17. La edad mediana en los 3 grupos fue de 50 años; con ligero predominio del sexo femenino (52%), el 59% fue de color blanco de piel y el 41 % tenía alguna comorbilidad, siendo la Hipertensión arterial con un 31%, la Diabetes Mellitus con un 8.3% y el Asma Bronquial con un 6.6% las de mayor frecuencia. En relación a la distribución de sujetos por los estratos, los de edad mayor o igual de 65 años representan un 18%, acorde con lo planificado en el protocolo y representativo de esa edad en los municipios seleccionados, los menores de 65 años sin comorbilidad un 54%, y los menores de 65 años con comorbilidad un 54%.
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| + | |||
| + | En cuanto a la COVID-19, 22 sujetos resultaron positivos por PCR al inicio para un 0.1% del total de sujetos, con una distribución porcentual inferior al 0.1% en cada uno de los grupos de tratamiento. 133 sujetos tuvieron Test de antígeno positivo que representaron un 0.3%, con similar comportamiento entre los grupos.
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| Changes to Resultados primarios y secundarios | |||
| + | Variable prinicipal de eficacia:
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| + | Para dar respuesta a la hipótesis de eficacia, en el modelo de regresión de Cox estratificado se obtiene para los tratamientos 2 y 3 una reducción del riesgo de enfermedad sintomática superior al 56.5 % respecto al grupo Placebo (lo que se corresponde con el límite establecido por las agencias reguladoras internacionales en términos de eficacia). La eficacia vacunal frente la enfermedad sintomatica fue de 69.7% en el grupo de tratamiento 2 (dos dosis de FINLAY-FR-2 (0-28 d)), y de 92.0% en el grupo 3 (FINLAY-FR-2 (0-28 d) + FINLAY-FR-1A. (56 d)).
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| + | Los límites inferiores de los IC del 95% son superiores al 55% en ambos tratamientos, rechazando la hipótesis nula H0: EV* ≤ 30% con una probabilidad de error de tipo1 p<0.001.
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| + | Variable secundaria de eficacia:
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| + | - Eficacia contra la enfermedad severa y la muerte
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| + | Se observaron 28 sujetos con enfermedad severa a partir de los 14 días posteriores al fin de cada esquema, lo que representa el 0.07% de la población PP. Los porcentajes de sujetos con enfermedad sistémica grave fueron mayores en los sujetos del grupo placebo (82%) en comparación con el grupo vacunado con 2 dosis (18% y 0% para los esquemas de 2 y 3 dosis, respectivamente), en esta categoría no hay sujetos con 3 dosis.
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| + | La eficacia en la prevención de la Enfermedad sistémica severa es del 74.9% para el esquema de 2 dosis y del 100% para el esquema de 3 dosis (6 casos en el grupo placebo durante el periodo de comparación con el esquema de 3 dosis), con intervalos de confianza muy amplios, dado el pequeño número de casos.
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| + | Ocurrieron 8 hospitalizaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI: 6, 2, 0 en los grupos placebo 2 dosis y 3 dosis). La eficacia en la prevención de enfermedad severa que causa hospitalización en UCI fue del 63.6% (95% CI: 103.5; 96.4) para el esquema de 2 dosis y del 100% para el esquema de 3 dosis.
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| + | La frecuencia de fallecidos por complicaciones de COVID-19 en los sujetos que enfermaron a partir de los 14 días posteriores a la finalización de cada esquema fue de 5 sujetos, de los cuales 3 son del grupo placebo y 2 en el grupo de tratamiento de dos dosis. Durante el periodo de observación para la eficacia de 3 dosis, no hay sujetos fallecidos ni en el grupo placebo ni en el esquema de 3 dosis.. De los 5 fallecidos, 2 tenían edad mayor de 65 años y 3 eran menores de 65 años con comorbilidades asociadas, los 3 refirieron HTA, y 1 de ellos diabetes mellitus y obesidad. Dado el pequeño número de casos en los 3 grupos, no se considera razonable hacer una estimación de la eficacia para esta variable.
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| + | - Eficacia contra la infeccion:
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| + | La frecuencia de sujetos reportados con infección por SARS-Cov-2 se muestra en la Tabla 21. Se observaron 423 sujetos con PCR positivo, lo que representa el 0,99% de la población PP. Los porcentajes de sujetos infectados fueron mayores en los sujetos del grupo placebo (50%) en comparación con el grupo vacunado con 2 y 3 dosis (37 y 13%) respectivamente. Esto también se refleja en cada estrato por separado.
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| + | La eficacia en la prevención de la infección en la población PP en el modelo de regresión de Cox estratificado, se obtienen para el tratamiento con 3 dosis una reducción del riesgo de infección superior al 65 % comparado al grupo Placebo.
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| Changes to Estado del ensayo | |||
| - | En Planificación | + | Terminado |
| Changes to Eventos adversos | |||
| + | - Para el análisis de los eventos se incluyeron los 44031 sujetos, de los cuales 5225 reportaron al menos un evento adverso (11.9%), con mayor frecuencia en los grupos tratados con la vacuna, con un total de 8465 eventos adversos, de ellos son leves un 90.4% y sólo el 2.4% fue clasificado de grave (4.0%, 2.1% y 1.9% en los grupos placebo, 2 dosis y 3 dosis, respectivamente).
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| + | - El 90.8% de los eventos fueron consistentes con la vacunación (más del 70% clasificados como A1) y el 66.3% de tipo solicitado, aunque en el grupo placebo solo el 49.6%.
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| + | - El 98.2% resultaron completamente recuperados
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| + | - El número de eventos disminuyó con el número de dosis hasta un 0.3% con la tercera.
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| + | - Predominan los eventos locales que representan un 52% de todos los eventos, siendo el dolor el más frecuente con 3192 reportes (37.7% de todos los eventos reportados).
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| + | |||
| + | Los eventos adversos locales solicitados ocurrieron con más frecuencia en el grupo de vacunados que en el grupo de placebo después de la primera dosis (7,7 % frente a 2,6 %) y la segunda dosis (1,9 % frente a 0,44 %). Después de la tercera dosis, la frecuencia de sujetos con EA locales se redujo al 0,3 %.
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| + | En los grupos vacunados (tratamiento 2 y tratamiento 3), los eventos adversos locales fueron predominantemente de grado 1 (97.5% fueron de intensidad leve ) y duraron una mediana de 2 días después de la primera y segunda dosis, y tercera dosis. El EA local más frecuente fue el dolor en el lugar de la inyección (2,6 % frente a 8,2 % en placebo y vacuna, respectivamente).
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| + | Ocurrieron 5 eventos adversos graves consistentes con la vacunación (<0.1% en cada grupo), 3 en el grupo placebo (dolor abdominal, hipertensión y choque anafiláctico: el dolor abdominal resultó incapacitante, la hipertensión requirió hospitalización y el choque anafiláctico con amenaza para la vida); 1 evento de dolor precordial después de la 1ra dosis de FINLAY-FR-2 que requirió hospitalización y un evento de parestesia cutánea después de la 1ra dosis de FINLAY-FR-2, que también requirió hospitalización. Todos estos eventos fueron resueltos; solo el choque anafiláctico fue clasificado con causalidad de tipo A1.
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| + | Se presentaron 54 eventos grado 3 (severos) de tipo sistémicos consistentes con la vacunación en 51 sujetos (17, 15 y 19 sujetos en los grupos placebo, 2 dosis y 3 dosis, respectivamente) y 11 de tipo local en 48 sujetos y 11 de tipo local en 8 sujetos (1, 3 y 4 sujetos en los grupos placebo, 2 dosis y 3 dosis, respectivamente).
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| + | Se observaron reacciones en el lugar de la inyección que comenzaron el día 8 o después en 21 participantes (0,05 %) después de la primera dosis, 4 (0,01 %) después de la segunda dosis y 1 (0,01 %) después de la tercera dosis. Las reacciones se caracterizaron por eritema, induración y calor, hinchazón y dolor, y todas se resolvieron durante el día siguiente como mediana (percentiles 25-75: 0,5-2).
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| Changes to Estado del reclutamiento | |||
| - | Sin iniciar reclutamiento | + | Reclutamiento cerrado |
| Changes to Resumen | |||
| + | RESULTADOS DE SEGURIDAD: En general se observó que el candidato vacunal fue seguro y bien tolerado. Hubo predominio de los eventos locales, siendo el dolor el de mayor frecuencia, los eventos duraron por lo general entre 1 a 3 días y disminuyó la frecuencia de aparición de estos en la segunda y tercera inyección.
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| + | RESULTADOS DE EFICACIA: El análisis de eficacia en la población Por Protocolo del candidato vacunal FINLAY- FR-2 basado en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado y a ciegas, que incluyó a 42511 sujetos de la población total del estudio (44031), muestra una eficacia global para la prevención de la enfermedad sintomática de un 69.7% (IC 95% 56.5-78.9) para el esquema de dos dosis; 92.0% (IC 95% 80.4–96.7%) para el esquema heterólogo de tres dosis, considerando el análisis realizado respecto al grupo Placebo a partir de 14 días después de completado el esquema de vacunación de 2 dosis (para el análisis de eficacia de 2 dosis) y a partir del 42 días de completado el esquema de vacunación de 2 dosis (para el grupo placebo en el análisis de eficacia de 3 dosis) para garantizar la comparación concurrente. Se realizó también la estimación de eficacia según el análisis planificado originalmente en el protocolo, en el que el periodo de observación del placebo iniciaba desde 14 días de la 2da dosis (para la eficacia de ambos esquemas) por lo que no era exactamente concurrente con el periodo de observación del esquema de 3 dosis. La estimación según este análisis planificado demuestra que la eficacia del esquema de 2 dosis es 70.7% (IC 95%: 58.8; 79.1) y de 92.4 % (IC 95%: 86.9-95.6) para el esquema de 3 dosis. Adicionalmente y ante la aparición de eventos intercurrentes, se estimó la eficacia utilizando un grupo placebo sintético (basado en la incidencia de los municipios donde se realizaba el EC) y esta estimación fue consistente con la eficacia clínica demostrada.
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| + | La eficacia en la prevención de la enfermedad severa es de 74.9% (IC 95% 33.7-90.5) para el esquema de dos dosis del candidato FINLAY-FR-2, y del 63.6% para evitar la hospitalización en unidades de cuidados intensivos. En ambos casos, la eficacia es del 100% después de finalizado el esquema heterólogo de 3 dosis
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| + | CONCLUSIONES: En el presente informe se muestra que el candidato vacunal FINLAY- FR-2 fue seguro y bien tolerado, el evento adverso de mayor frecuencia fue el dolor local. El candidato vacunal FINLAY- FR-2 en esquema de dos dosis alcanzó una eficacia clínica de 69.7% en la prevención de la enfermedad sintomática, la que se incrementa a 92.0% cuando se administra la tercera dosis heteróloga con FINLAY-FR1A. En ambos esquemas la eficacia en la prevención de la enfermedad sintomática es superior a lo planteado en la hipótesis del estudio (60%) y al 50% establecido como criterio mínimo según la Organización Mundial de la Salud (7) para validar su uso de emergencia en la actual pandemia de COVID-19.
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| Changes to Fecha del primer incluido | |||
| - | 2021-03-05 00:00:00 | + | 2021-03-08 00:00:00 |
| Changes to Fecha del último incluido | |||
| - | 2021-05-31 00:00:00 | + | 2021-03-31 00:00:00 |
| Changes to Tamaño de muestra | |||
| - | 44010 | + | 44031 |
| Changes to Modificaciones realizadas al protocolo | |||
| - | No procede | + | Modificacion 1. Version 1.1
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| + | Se presenta la modificación que da lugar a la versión 1.1 del protocolo, debido a la aparición del evento intercurrente de la intervención sanitaria con candidatos vacunales en grupos y territorios de riesgo. Durante el periodo de observación del ensayo clínico Fase III la situación epidemiológica en la capital del país empeoró significativamente, con un incremento de los casos debido a la aparición de las variantes beta y delta. En consecuencia, el Ministerio de Salud Pública promovió una Intervención sanitaria para el uso de los candidatos vacunales en profesionales de la salud y otros grupos de riesgo. Esta situación conllevó al Comité de Ética a sugerir la necesidad de revelar los códigos de tratamiento de los sujetos después del período de observación con dos dosis al grupo placebo y al esquema de 2 dosis. Los sujetos asignados a estos dos grupos eran elegibles para recibir el esquema completo o la tercera dosis de FINLAY-FR-1A (SOBERANA Plus), considerando no ético continuar con el estudio enmascarado, una vez que los sujetos tenían la posibilidad de decidir si continuar en el estudio y vacunarse con el esquema de mayor eficacia clínica como se les había informado, o vacunarse por sus áreas de salud.
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| + | Por tanto, la modificación del protocolo consiste en:
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| + | - Reducir el periodo de observación o seguimiento individual de los sujetos hasta 3 meses a partir de los 14 días del fin del esquema de 2 dosis (para los grupos de 2 dosis y placebo) y de 2 meses para el esquema 2+1.
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| + | - Se precisa que, para el análisis de eficacia de 3 dosis, se considerarán los casos en el grupo Placebo a partir de los 42 días de haber recibido la segunda dosis, para garantizar que el periodo de observación de la aparición de casos sea concurrente entre el grupo placebo y el grupo que recibió el esquema de 3 dosis.
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| + | |||
| Changes to Aprobaciones a las modificaciones realizadas por los comités de ética | |||
| - | No procede | + | Version 1.1. 1ro de Junio 2021. Comite de Etica Centralizado Facultad Manuel Fajardo. |
| Changes to Fecha de última actualización | |||
| - | 2021/03/03 | + | 2022/06/23 |
| Changes to Fecha de próxima actualización | |||
| - | 2022/03/03 | + | 2023/06/23 |
Revision of 23 June 2022 - 5:17pm: